The present invention is especially concerned with the preparation of novel crystallized independent plate accustom objects or forms, the preparation methods of crystallized independent plate actin, and (R) the crystalline independent plate habit of L purified arginine salt of the L 2 acetic acid (4 cyclopentyl 3 (three fluoromethyl) benzyl oxygen group (three fluoromethyl) benzyl oxygen group) and the L acetic acid (compound 1) of acetic acid (compound 1) in the treatment of S1P1 The use of receptor related diseases, such as lymphocytic mediated diseases and diseases, transplant rejection, autoimmune diseases and diseases, inflammatory diseases and diseases (for example, acute and chronic inflammatory diseases), cancer, and potential defects characterized by vascular integrity or related to the formation of rational vasculogenesis (e.g., It can occur in inflammation, tumor development and atherosclerosis.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于S1P1受体相关病症的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)的结晶L-精氨酸盐
本专利技术尤其涉及新颖的结晶独立板习态物(free-platehabit)或形态物(morphology)、结晶独立板习态物的制备方法和(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在治疗S1P1受体相关病症中的用途，例如由淋巴细胞介导的疾病和病症、移植排斥、自身免疫性疾病和病症、炎性疾病和病症(例如，急性和慢性炎性病症)、癌症和特征在于血管完整性的潜在缺陷或与病理性血管生成有关的病症(例如，可能发生在炎症、肿瘤发展和动脉粥样硬化中)。
技术介绍
1-磷酸-鞘氨醇(S1P,sphingosine-1-phosphate)受体1-5构成了一个G蛋白偶联受体的家族，其具有七个跨膜结构域。这些受体[称为S1P1至S1P5(以前分别称为内皮分化基因(EDG,endothelialdifferentia...
【技术保护点】
1.(R)‑2‑(7‑(4‑环戊基‑3‑(三氟甲基)苄基氧基)‑1,2,3,4‑四氢环戊并[b]吲哚‑3‑基)乙酸的L‑精氨酸盐的结晶独立板习态物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.22 US 62/182,841;2015.08.20 US 62/207,5311.(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。2.权利要求1的结晶独立板习态物，其具有包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ。3.权利要求1的结晶独立板习态物，其具有包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ、24.6°±0.2°2θ、28.8°±0.2°2θ和37.3°±0.2°2θ。4.权利要求1至3中任一项的结晶独立板习态物，其具有包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.0℃至208.5℃的外推起始温度。5.权利要求1至3中任一项的结晶独立板习态物，其具有包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.5℃至208.1℃的外推起始温度。6.权利要求1至3中任一项的结晶独立板习态物，其具有以10℃/分钟的扫描速率进行的差示扫描量热法迹线，所述迹线包含基本上如图6至10和图22至25中任一幅所描绘的吸热。7.权利要求1至6中任一项的结晶独立板习态物，其具有吸附阶段为30％RH至90％RH的动态水分吸附(DMS)分布，其中所述结晶独立板习态物在90％RH增加约0.3％重量或更少。8.权利要求1至7中任一项的结晶独立板习态物，其具有约0.1m2/g至约5.0m2/g的BET比表面积。9.权利要求1至7中任一项的结晶独立板习态物，其具有约0.6m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。10.权利要求1的结晶独立板习态物，其具有：1)包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ；2)包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.0℃至208.5℃的外推起始温度；3)具有吸附阶段为30％RH至90％RH的动态水分吸附(DMS)分布，其中所述结晶独立板习态物在90％RH增加约0.3％重量或更少；和/或4)约0.6m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。11.权利要求1的结晶独立板习态物，其具有：1)包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ、24.6°±0.2°2θ、28.8°±0.2°2θ和37.3°±0.2°2θ；2)包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.5℃至208.1℃的外推起始温度；3)具有吸附阶段为30％RH至90％RH的动态水分吸附(DMS)分布，其中所述结晶独立板习态物在90％RH增加约0.2％重量或更少；和/或4)约0.6m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。12.(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，其具有包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ和20.5°±0.2°2θ。13.权利要求12的结晶独立板习态物，其具有包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ。14.权利要求12的结晶独立板习态物，其具有包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ、24.6°±0.2°2θ、28.8°±0.2°2θ和37.3°±0.2°2θ。15.(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，其具有包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热具有当以10℃/分钟扫描时205.0℃至208.5℃的外推起始温度。16.权利要求15的结晶独立板习态物，其具有包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.5℃至208.1℃的外推起始温度。17.权利要求15的结晶独立板习态物，其具有以10℃/分钟的扫描速率进行的差示扫描量热法迹线，所述迹线包含基本上如图6至10和图22至25中任一幅所描绘的吸热。18.(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，其具有约0.1m2/g至约5.0m2/g的BET比表面积。19.权利要求18的结晶独立板习态物，其具有约0.6m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。20.组合物，其包含权利要求1至19中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。21.药物组合物，其包含权利要求1至19中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和药物赋形剂。22.权利要求21的药物组合物，其中所述药物组合物适于口服施用。23.在个体中治疗S1P1受体相关病症的方法，其包括向有此需要的所述个体施用治疗有效量的权利要求1至19中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求20的组合物或权利要求21或22的药物组合物。24.在个体中治疗S1P1受体相关病症的方法，其包括向有此需要的所述个体施用治疗有效量的权利要求1至19中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求20的组合物或权利要求21或22的药物组合物，其中所述病症选自由淋巴细胞介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、炎性疾病或病症、原发性胆汁性肝硬化、癌症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排斥反应、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎性肠病、溃疡性结肠炎、I型糖尿病和痤疮。25.在个体中治疗由淋巴细胞介导的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的所述个体施用治疗有效量的权利要求1至19中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求20的组合物或权利要求21或22的药物组合物。26.在个体中治疗自身免疫性疾病或病症的方法，其包括向有此需要的所述个体施用治疗有效量的权利要求1至19中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求20的组合物或权利要求21或22的药物组合物。27.在个体中治疗炎性疾病或病症的方法，其包括向有此需要的所述个体施用治疗有效量的权利要求1至19中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求20的组合物或权利要求21或22的药物组合物。28.权利要求1至19中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途。29.权利要求1至19中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗选自以下的S1P1受体相关病症的药物中的用途：由淋巴细胞介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、炎性疾病或病症、原发性胆汁性肝硬化、癌症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排斥反应、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎性肠病、溃疡性结肠炎、I型糖尿病和痤疮。30.权利要求1至19中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗由淋巴细胞介导的疾病或病症的药物中的用途。31.权利要求1至19中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗自身免疫性疾病或病症的药物中的用途。32.权利要求1至19中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗炎性疾病或病症的药物中的用途。33.包含权利要求1至19中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和赋形剂的组合物在制造用于给药以治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途。34.权利要求1至19中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，其用于通过疗法治疗人体或...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·C·布莱克本，R·O·卡斯特罗，M·A·哈德，YA·马，A·G·蒙塔尔班，J·K·吕特尔，L·A·赛尔维，S·R·萨亚，M·卡洛斯，
申请(专利权)人：艾尼纳制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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