基于超分子的水凝胶组合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供一种水凝胶组合物，其包含具有聚轮烷或准聚轮烷(Pseudopolyrotaxane,PPRX)结构的超分子水凝胶及骨形成促进药物。本发明专利技术所涉及的基于具有聚轮烷或准聚轮烷结构的超分子的水凝胶组合物能够通过改善被封装到水凝胶中的骨形成促进化合物的水溶解度而长期持续地释放骨形成促进化合物。特别是，在骨形成促进化合物以包合物的形态被封装到水凝胶中而得的水凝胶组合物中快速释放骨形成促进化合物并增强新生骨形成。因此，本发明专利技术所涉及的基于超分子的水凝胶组合物能够作为用于骨组织再生的生物亲和性支架来使用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于超分子的水凝胶组合物及其用途
本专利技术涉及一种基于超分子的水凝胶组合物等，更详细而言，涉及一种具有在聚轮烷(polyrotaxane)或准聚轮烷(Pseudopolyrotaxane,PPRX)结构的超分子水凝胶内包含骨形成促进化合物的形态的组合物及其骨组织再生用途。
技术介绍
因骨疾病及骨折导致的骨丢失为在矫形外科、神经外科、整形外科或牙科中常见的诊断。可利用药物或物理治疗等的传统方法来诱导骨再生，在广范围的骨丢失的情况下，可通过手术来去除该骨。与其他可采取的方法相比，自体移植(Autografting)为治疗骨丢失的理想方法。但是，手术治疗方法由于对患者的组织带来损伤而存在若干限制。此外，作为其他两种类型的移植法的同种移植(allografting)和异种移植(xenografting)由于具有免疫排斥反应和传播病原菌的危险而在临床应用方面存在局限性。近年来，组织工程学成为能够克服这种问题的理想方法。在组织工程学用途的支架(Scaffold)中，水凝胶(hydrogel)具有能够赋予柔软性、强度及最佳水分含量的三维网络。根据有关报道的研究结果，水凝胶尤其均含有骨再生生长因子及药物，因此水凝胶作为骨组织工程学用途的支架特别重要。根据是否交联结合，水凝胶可以被分类为物理物质或化学物质。化学水凝胶通过添加交联结合剂而形成。化学水凝胶因存在未反应物质而诱发细胞毒性。相反，由于物理水凝胶通过改变静电相互作用或如pH及温度等的物理特性而形成，或者物理水凝胶被形成为包合物(inclusioncomplexes)形态，因此物理水凝胶不具有细胞毒性。准聚轮烷(Pseudopolyrotaxane,PPRX)或聚轮烷(polyrotaxane,PRX)为物理水凝胶，并且由主体(host)分子与客体(guest)分子之间的包合物形态构成。在包合物中，如相当于客体的聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)及聚丙二醇(polypropyleneglycol,PPG)等的高分子贯穿以嵌入相当于主体的α-环糊精、β-环糊精及γ-环糊精[T.Higashi,F.Hirayama,S.Misumi,H.Arima,和K.Uekama,Designandevaluationofpolypseudorotaxanesofpegylatedinsulinwithcyclodextrinsassustainedreleasesystem(具有环糊精的聚乙二醇胰岛素的聚准轮烷作为持续释放系统的设计与评估).Biomaterials(生物材料)29,3866(2008).；A.Harada和M.Kamachi,Complexformationbetweenpoly(ethyleneglycol)andα-cyclodextrin(聚乙二醇与α-环糊精之间的络合物形成).Macromolecules(大分子)23,2821(1990).；A.Harada,J.Li和M.Kamachi,Themolecularnecklace:arotaxanecontainingmanythreadedα-cyclodextrins(分子项链：含多个被贯穿的α-环糊精的轮烷).Nature(自然)356,325(1992).]。由于水凝胶具有独特的结构性质，因此一直以来引入水凝胶，以不仅作为体外(invitro)组织工程学用途的支架来导入，而且还作为用于传递药物/遗传物质的载体。但是，将水凝胶应用到活体的示例非常少见。如果查看将由具有准聚轮烷或聚轮烷结构的超分子构成的水凝胶用作组织再生用途的现有技术，则在韩国授权专利公报第10-0714742号中公开了如下的组织再生用基质：对于在贯穿多个环形分子(例如，α-环糊精)的线性分子(例如，聚乙二醇)的两侧末端通过可水解键而导入有具有体积大的取代基的生物亲和性基团(例如，氨基酸或寡肽等)的聚轮烷而言，包含具有网眼结构的聚轮烷水凝胶，该聚轮烷水凝胶通过交联用线性分子(例如，聚乙二醇双胺)且利用交联结合来交联相邻的一个聚轮烷分子中包含的环形分子而成。此外，在韩国授权专利公报第10-1263639号中公开了牙科用植入材料，其特征在于，包括：植入基座，其能够埋植到人体内；聚轮烷，其被化学结合到所述植入基座的表面，并且包含生物相容性线性高分子、镶套到所述生物相容性线性高分子的环形分子和封端分子，所述封端分子以可水解的方式化学结合到所述生物相容性线性高分子的两侧末端，使得所述环形分子不会脱离所述生物相容性线性高分子；以及生物活性物质，其以可水解的方式化学结合到所述聚轮烷，其中，所述聚轮烷通过人体内的酶来水解。
技术实现思路
技术问题本专利技术是在这种现有技术背景下提出的，本专利技术的目的在于提供一种水凝胶组合物及其用途，该水凝胶组合物能够长期持续地释放骨形成促进药物的同时，能够增强新生骨形成。技术方案本专利技术人通过使被接枝结合到透明质酸上的甲氧基聚乙二醇的线性链贯穿α-环糊精而制备了具有准聚轮烷结构的超分子水凝胶，且通过在所述水凝胶内封装辛伐他汀(Simvastatin,SIM)或2-羟丙基-β-环糊精与辛伐他汀的包合物(HP-β-CD-ic-SIM)而制备了基于超分子的水凝胶组合物。然后，将超分子水凝胶及基于超分子的水凝胶组合物植入到骨缺损部位，通过微型CT分析和组织学分析来评价骨形成活性，并且确认基于超分子的水凝胶组合物能够用作活体内的骨组织工程学支架，由此完成了本专利技术。为了实现上述目的，本专利技术的一例提供一种包含由具有聚轮烷或准聚轮烷结构的超分子构成的水凝胶及配置在所述水凝胶内的骨形成促进药物的水凝胶组合物。所述具有聚轮烷或准聚轮烷结构的超分子由线性高分子以支链形态结合到作为主链的生物相容性高分子上而得的接枝共聚物以及被镶套到所述接枝共聚物的线性高分子上的多个环形分子构成，所述生物相容性高分子具有羧基。有益效果本专利技术所涉及的基于具有聚轮烷或准聚轮烷结构的超分子的水凝胶组合物能够通过改善被封装到水凝胶内的骨形成促进化合物的水溶解度而长期持续地释放骨形成促进化合物。特别是，在骨形成促进化合物以包合物的形态被封装到水凝胶内而得的水凝胶组合物中，快速释放骨形成促进化合物并增强新生骨形成。因此，本专利技术所涉及的基于超分子的水凝胶组合物可以作为用于骨组织再生的生物亲和性支架来使用。附图说明图1示意性地表示MPEG-g-HA/α-CD准聚轮烷、MPEG-g-HA/α-CD/SIM准聚轮烷及MPEG-g-HA/α-CD/HP-β-CD-ic-SIM准聚轮烷的制备过程。图2表示作为两种类型的水凝胶的MPEG-g-HA/α-CD/SIMPPRX和MPEG-g-HA/α-CD/HP-β-CD-ic-SIMPPRX释放辛伐他汀的动力学。图3是将三种类型的PPRX水凝胶移植到实验动物并在四周后作出评价的四种样品各自的代表性CT图像。图4是将三种类型的PPRX水凝胶植入到实验动物并在四周后作出评价的四种样品的骨体积(Bonevloume,BV)，图5表示骨表面积(bonesurface,BS)，图6表示骨小梁数目(trabecularnumber,Tb.N)，图7表示骨小梁厚度(trabecularthickness,Tb.Th)，图8表本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种水凝胶组合物，包含由具有聚轮烷或准聚轮烷结构的超分子构成的水凝胶和布置在所述水凝胶内的骨形成促进药物，其特征在于，所述具有聚轮烷或准聚轮烷结构的超分子由线性高分子以支链形态结合到作为主链的生物相容性高分子上而得的接枝共聚物及被镶套到所述接枝共聚物的线性高分子上的多个环形分子构成，所述生物相容性高分子具有羧基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.03 KR 10-2015-01246901.一种水凝胶组合物，包含由具有聚轮烷或准聚轮烷结构的超分子构成的水凝胶和布置在所述水凝胶内的骨形成促进药物，其特征在于，所述具有聚轮烷或准聚轮烷结构的超分子由线性高分子以支链形态结合到作为主链的生物相容性高分子上而得的接枝共聚物及被镶套到所述接枝共聚物的线性高分子上的多个环形分子构成，所述生物相容性高分子具有羧基。2.根据权利要求1所述的水凝胶组合物，其特征在于，所述生物相容性高分子选自透明质酸、透明质酸盐或其混合物。3.根据权利要求2所述的水凝胶组合物，其特征在于，所述透明质酸或所述透明质酸盐的重均分子量(Mw)选自50000至1000000的范围内。4.根据权利要求1所述的水凝胶组合物，其特征在于，所述线性高分子在一末端具有非反应性基团并且另一末端具有反应性基团，所述反应性基团能够通过与生物相容性高分子的羧基反应而形成酯键或酰胺键。5.根据权利要求4所述的水凝胶组合物，其特征在于，所述线性高分子为在一末端导入有烷基并在另一末端导入有氨基的改性聚亚烷基二醇。6.根据权利要求1所述的水凝胶组合物，其特征在于，所述环形分子为环糊精或环糊精衍生物。7.根据权利要求1所述的水凝胶组合物，其特征在于，所述骨形成促进药物为选自由阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸盐、...

【专利技术属性】
技术研发人员：李德远，
申请(专利权)人：庆熙大学校产学协力团，
类型：发明
国别省市：韩国,KR