非选择性代谢型谷氨酸受体激活剂用于治疗注意缺陷病症和22Q综合征制造技术

本申请涉及治疗注意缺陷多动症(ADHD)、22q缺失和/或重复综合征和与代谢型谷氨酸受体的非选择性激活剂如法索西坦的共同发病，例如在至少一种代谢型谷氨酸受体(mGluR)网络基因中具有遗传改变的受试者中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】非选择性代谢型谷氨酸受体激活剂用于治疗注意缺陷病症和22Q综合征相关申请的交叉引用本申请要求以下四个美国临时专利申请的优先权，其各自于2015年9月8日提交：62/215,628；62/215633；62/215636；和62/215,673，它们中的每一篇通过引用整体并入本文。领域本申请涉及用代谢型谷氨酸受体的非选择性激活剂治疗注意缺陷多动症(ADHD)和22q综合征，例如，在至少一种代谢型谷氨酸受体(mGluR)网络基因中具有遗传改变的受试者中。背景注意缺陷多动症(ADHD)是一种神经发育障碍，其可能会导致儿童及以后的生活受到严重损害。ADHD的症状包括注意力不集中，活动过度和冲动。我们以前进行了一项大规模的全基因组研究，相比与大约13,000个对照，比较了约3500个ADHD病例中的拷贝数变异(CNV)，并发现编码代谢型谷氨酸受体(mGluR蛋白或GRM基因)的基因中的CNV，以及编码与mGluR相互作用的蛋白质的基因中的CNV在ADHD病例中显着更频繁地发生。(参见WO2012/027491和US2013/0203814；Elia等人，NatureGenetics，44(1)：78-84(2012)。)每个个体遗传改变的频率似乎非常罕见。但总体而言，约11％或更多的ADHD病例相比于约1％的对照在编码mGluR网络蛋白的基因中具有至少一种遗传改变。因此，ADHD患者具有影响一个或多个mGluR网络基因的遗传改变的可能性比对照个体高约10倍。此外，大约1000例欧洲裔美国群体和4000例对照的mGluR通路的网络分析显示，与对照相比，编码参与mGluR信号通路的蛋白及其相互作用蛋白的基因的拷贝数变异(CNV)影响了约20％的ADHD病例。ADHD没有治愈的方法，但症状可以通过行为疗法和药物联合控制。目前批准的ADHD疗法包括几种刺激剂和非刺激剂药物。目前的药物并不理想，尤其是刺激剂，因为它们有许多可能有害的副作用，并且具有短的活性半衰期。而且，刺激剂经常被合格和不合格的患者错用和滥用。因此，需要额外的ADHD药物。此外，考虑到ADHD患者的遗传异质性，根据患者潜在的遗传特征为患者量身定制某些药物治疗方案也可能会改善ADHD治疗。本专利技术人已经在儿童ADHD患者中进行了临床试验，测试称为NFC-1或法索西坦单水合物的mGluR蛋白质的非选择性激活剂，所述患者在编码mGluR网络蛋白质的基因中至少有一个遗传改变。该试验还包括具有22q综合征的ADHD患者，其在22号染色体22的22q11.2区域中以缺失(22q缺失综合征)或重复(22q重复综合征)为特征。这些综合征可在每2000-4000名儿童中发生至少约1次，且可能会涉及多达30-40个基因的中断。可能受影响的基因之一是RANBP1，一种mGluR网络基因。22q11.2缺失或重复的儿童的精神病症包括ADHD、自闭症谱(ASD)和焦虑症的发生率高于平均水平，并且相当大比例的患者可能会在以后的生活中出现精神分裂症等精神病。该区具有缺失或重复的儿童也可能患有各种智障。由于这些患者的身体异常(包括心脏异常)，22q综合征患者的精神症状治疗可能会变得复杂。例如，由于其在22q综合征群体中的副作用，可能需要避免使用其他广泛规定的刺激剂药物。因此，ADHD、ASD、焦虑症或其他具有潜在22q遗传综合征的病症患者尤其需要改善的治疗方法。概述本文提供治疗受试者的注意缺陷多动症(ADHD)的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的非选择性代谢型谷氨酸受体(mGluR)激活剂，由此治疗ADHD。还提供了治疗受试者的注意缺陷多动症(ADHD)的方法，其包括向mGluR网络基因中具有至少一个遗传改变的受试者施用治疗有效量的非选择性代谢型谷氨酸受体(mGluR)激活剂，由此治疗ADHD。本文进一步提供了治疗受试者的ADHD的方法，其包括以有效的量对患有ADHD的受试者施用非选择性代谢型谷氨酸受体(mGluR)激活剂以在至少一次临床试验的大多数受试者中在治疗至少四周后产生1或2的临床总体印象-改善(CGI-I)评分和/或在治疗至少四周后在ADHD评定量表评分中产生至少25％，如至少30％、至少35％或至少40％的改善。在一些实施方案中，受试者在至少一个mGluR网络基因中具有遗传改变。在一些实施方案中，受试者在至少两个mGluR网络基因中具有遗传改变。在一些实施方案中，受试者是儿童或青少年受试者，如年龄在5-17、8-17、5-12、5-8、8-12或12-17之间的受试者。在其他实施方案中，受试者是成人。在一些实施方案中，非选择性mGluR激活剂是法索西坦，如法索西坦单水合物(NFC-1)。在一些实施方案中，其中所述激活剂是法索西坦，该法索西坦以50-400mg的剂量施用，如100-400mg，或100-200mg，或200-400mg，或100mg，或200mg，或300mg，或400mg，且其中所述剂量每日1次、2次或3次施用。在一些实施方案中，法索西坦以每日100mg、200mg、300mg或400mg2次的剂量施用，如每日100-200mg2次。在一些实施方案中，对于上述ADHD治疗方法，所述活化剂与刺激剂组合施用，如哌甲酯、右哌甲酯、安非他命、右旋安非他命或赖氨酸安非他命；和/或与非刺激剂组合施用，如阿托西汀、可乐定或胍法辛；和/或与抗抑郁剂组合施用，如氟西汀、依他普仑、丁氨苯丙酮、米尔塔扎平、阿米替林、米帕明、文拉法辛、舍曲林、氟苯哌苯醚、三环抗抑郁药、选择性五羟色胺再摄取抑制剂、五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂或单胺氧化酶抑制剂；和/或与抗焦虑药组合施用，如巴比土酸盐类、普加巴林或苯(并)二氮卓类包括甲氨二氮卓、氯氮卓、安定、氟胺安定、哈拉西泮、普拉西泮、罗拉西泮(lorazepam)、劳拉西泮(lormetazepam)、奥沙西泮、羟基安定、氯硝西泮、氟硝基安定、硝基去氯安定、硝西泮、阿地唑仑、阿普唑仑、艾司唑仑、三唑仑、氯马唑仑、氯普唑仑或咪达唑仑；和/或与抗精神病药组合施用，如阿立哌唑或利哌利酮；和/或与β阻断剂组合施用，如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、艾司洛尔、奈比洛尔、美托洛尔、卡替洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、卡维洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔或噻吗洛尔。在一些实施方案中，激活剂与非药物疗法组合施用，所述非药物疗法如脑刺激例如迷走神经刺激、重复经颅磁刺激、磁性癫痫疗法和/或深部脑刺激。在一些实施方案中，ADHD受试者具有至少一种共病表型或病况如对立违抗性障碍(ODD)、焦虑症、行为障碍、图雷特综合征、自闭症、难以控制愤怒、破坏性行为、强制性障碍(OCD)、抓搔症、发育障碍或运动障碍。在一些实施方案中，ADHD受试者具有22q缺失或重复综合征。在一些实施方案中，受试者不具有下述至少一项或不具有下述任何：ODD、焦虑症、行为障碍、图雷特综合征、自闭症、22q缺失或重复综合征、难以控制愤怒、破坏性行为、强制性障碍(OCD)、抓搔症、发育障碍或运动障碍。在一些实施方案中，受试者具有ODD。在一些这样的实施方案中，所述方法治疗受试者中的ODD，例如通过减少报复、辩论和反本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在受试者中治疗注意缺陷多动症(ADHD)的方法，包括对受试者施用治疗有效量的非选择性代谢型谷氨酸受体(mGluR)激活剂，由此治疗ADHD。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.08 US 62/215,628;2015.09.08 US 62/215,633;1.一种在受试者中治疗注意缺陷多动症(ADHD)的方法，包括对受试者施用治疗有效量的非选择性代谢型谷氨酸受体(mGluR)激活剂，由此治疗ADHD。2.治疗受试者中ADHD的方法，其包括对在mGluR网络基因中具有至少一种遗传改变的受试者施用治疗有效量的非选择性代谢型谷氨酸受体(mGluR)激活剂，由此治疗ADHD。3.治疗受试者中ADHD的方法，其包括：以有效的量对患有ADHD的受试者施用非选择性代谢型谷氨酸受体(mGluR)激活剂以在至少一次临床试验的大多数受试者中在治疗至少四周后产生1或2的临床总体印象-改善(CGI-I)评分和/或在治疗至少四周后在ADHD评定量表评分中产生至少25％，如至少30％、至少35％或至少40％的改善。4.权利要求1-3任一项的方法，其中所述受试者在mGluR网络基因中具有至少一种遗传改变，如点突变、插入、缺失或拷贝数变异(CNV)。5.权利要求4的方法，其中至少一种遗传改变是CNV。6.权利要求5的方法，其中所述CNV是缺失或重复。7.权利要求2、4、5或6任一项的方法，其中所述受试者在至少两个mGluR网络基因中具有遗传改变。8.权利要求1-7任一项的方法，其中所述受试者是儿童或青少年受试者，如年龄在5-17、8-17、5-12、5-8、8-12或12-17之间的受试者。9.权利要求1-7任一项的方法，其中所述受试者是成人。10.权利要求1-9任一项的方法，其中所述非选择性mGluR活化剂是法索西坦如法索西坦单水合物。11.权利要求10的方法，其中所述法索西坦以50-400mg的剂量施用，如100-400mg，或100-200mg，或200-400mg，或100mg，或200mg，或300mg，或400mg，且其中所述剂量每日1次、2次或3次施用。12.权利要求11的方法，其中所述法索西坦以每日100mg、200mg、300mg或400mg2次的剂量施用，如每日100-200mg2次或每日200-400mg2次。13.权利要求1-12任一项的方法，其中所述活化剂与刺激剂组合施用，如哌甲酯、右哌甲酯、安非他命、右旋安非他命或赖氨酸安非他命；和/或与非刺激剂组合施用，如阿托西汀、可乐定或胍法辛；和/或与抗抑郁剂组合施用，如氟西汀、依他普仑、丁氨苯丙酮、米尔塔扎平、阿米替林、米帕明、文拉法辛、舍曲林、氟苯哌苯醚、三环抗抑郁药、选择性五羟色胺再摄取抑制剂、五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂或单胺氧化酶抑制剂；和/或与抗焦虑药组合施用，如巴比土酸盐类、普加巴林或苯(并)二氮卓类包括甲氨二氮卓、氯氮卓、安定、氟胺安定、哈拉西泮、普拉西泮、罗拉西泮(lorazepam)、劳拉西泮(lormetazepam)、奥沙西泮、羟基安定、氯硝西泮、氟硝基安定、硝基去氯安定、硝西泮、阿地唑仑、阿普唑仑、艾司唑仑、三唑仑、氯马唑仑、氯普唑仑或咪达唑仑；和/或与抗精神病药组合施用，如阿立哌唑或利哌利酮；和/或与β阻断剂组合施用，如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、艾司洛尔、奈比洛尔、美托洛尔、卡替洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、卡维洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔或噻吗洛尔。14.权利要求1-13任一项的方法，其中所述激活剂与非药物疗法组合施用，所述非药物疗法如脑刺激例如迷走神经刺激、重复经颅磁刺激、磁性癫痫疗法和/或深部脑刺激。15.权利要求1-14任一项的方法，其中所述受试者除ADHD外具有下述至少一项：对立违抗性障碍(ODD)、22q缺失/重复综合征、焦虑症、情绪障碍、恐惧症、行为障碍、图雷特综合征、自闭症、难以控制愤怒、破坏性行为、强制性障碍(OCD)、抓搔症、发育障碍或运动障碍。16.权利要求1-14任一项的方法，其中所述受试者不具有下述至少一项：对立违抗性障碍(ODD)、22q缺失/重复综合征、焦虑症、行为障碍、图雷特综合征、自闭症、难以控制愤怒、破坏性行为、情绪障碍、恐惧症、强制性障碍(OCD)、抓搔症、发育障碍或运动障碍。17.权利要求16的方法，其中所述受试者不具有下述任何：ODD、22q缺失/重复综合征、焦虑症、情绪障碍、恐惧症、行为障碍、图雷特综合征、自闭症、难以控制愤怒、破坏性行为、强制性障碍(OCD)、抓搔症、发育障碍或运动障碍。18.权利要求1-15任一项的方法，其中所述受试者具有ODD。19.权利要求18的方法，其中所述方法治疗所述受试者中的ODD，如通过减少愤怒和烦躁、辩论和反抗，和/或报复的症状。20.权利要求2或4-19任一项的方法，其中所述遗传改变通过包括下述的方法检测：包括从所述受试者获得样品的遗传测试，任选从所述样品分离核酸，任选扩增所述核酸和在至少一种mGluR网络基因中分析核酸的遗传改变，且其中所述方法包括在所述激活剂的初始施用前获得所述遗传测试的结果。21.权利要求20的方法，其中所述遗传测试包括在至少5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70或全部1层mGluR网络基因中分析所述核酸的CNV或SNV。22.权利要求20或21的方法，其中所述遗传测试包括在至少5、10、20、30、50、100、150、175或全部2层mGluR网络基因中分析所述核酸的CNV或SNV。23.权利要求20、21或22的方法，其中所述遗传测试包括在至少5、10、20、50、100、200、300、400、500或全部3层mGluR网络基因中分析所述核酸的CNV或SNV。24.权利要求20-23任一项的方法，其中所述遗传测试不在GRM1、GRM2、GRM3、GRM4、GRM5、GRM6、GRM7或GRM8的一项或多项中评估CNV或SNV。25.在受试者中治疗注意缺陷多动症(ADHD)的方法，其包括：以50-400mg的剂量对所述受试者施用法索西坦，如100-400mg，或100-200mg，或200-400mg，或100mg，或200mg，或300mg，或400mg，且其中每日施用所述剂量1次、2次或3次，由此治疗ADHD。26.权利要求25的方法，其中所述法索西坦以每日100mg、200mg、300mg或400mg2次的剂量施用，如每日100-200mg2次。27.权利要求25或26的方法，其中所述ADHD受试者在mGluR网络基因中具有至少一种遗传改变，如点突变、插入、缺失或拷贝数变异(CNV)。28.权利要求27的方法，其中所述至少一种遗传改变是CNV。29.权利要求27或28任一项的方法，其中所述受试者在至少2种mGluR网络基因中具有遗传改变。30.权利要求25-29任一项的方法，其中所述受试者是儿童或青少年受试者，如年龄在5-17、8-17、5-12、5-8、8-12或12-17之间的受试者。31.权利要求25-29任一项的方法，其中所述受试者是成年受试者。32.权利要求25-31任一项的方法，其中所述法索西坦与刺激剂组合施用，如哌甲酯、右哌甲酯、安非他命、右旋安非他命或赖氨酸安非他命；和/或与非刺激剂组合施用，如阿托西汀、可乐定或胍法辛；和/或与抗抑郁剂组合施用，如氟西汀、依他普仑、丁氨苯丙酮、米尔塔扎平、阿米替林、米帕明、文拉法辛、舍曲林、氟苯哌苯醚、三环抗抑郁药、选择性五羟色胺再摄取抑制剂、五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂或单胺氧化酶抑制剂；和/或与抗焦虑药组合施用，如巴比土酸盐类、普加巴林或苯(并)二氮卓类包括甲氨二氮卓、氯氮卓、安定、氟胺安定、哈拉西泮、普拉西泮、罗拉西泮(lorazepam)、劳拉西泮(lormetazepam)、奥沙西泮、羟基安定、氯硝西泮、氟硝基安定、硝基去氯安定、硝西泮、阿地唑仑、阿普唑仑、艾司唑仑、三唑仑、氯马唑仑、氯普唑仑或咪达唑仑；和/或与抗精神病药组合施用，如阿立哌唑或利哌利酮；和/或与β阻断剂组合施用，如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、艾司洛尔、奈比洛尔、美托洛尔、卡替洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、卡维洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔或噻吗洛尔。33.权利要求25-32任一项的方法，其中所述法索西坦与非药物疗法组合施用，所述非药物疗法如脑刺激例如迷走神经刺激、重复经颅磁刺激、磁性癫痫疗法和/或深部脑刺激。34.权利要求25-33任一项的方法，其中所述受试者除ADHD外具有下述至少一项：对立违抗性障碍(ODD)、22q缺失/重复综合征、焦虑症、行为障碍、图雷特综合征、自闭症、难以控制愤怒、破坏性行为、情绪障碍、恐惧症、强制性障碍(OCD)、抓搔症、发育障碍或运动障碍。35.权利要求25-33任一项的方法，其中所述受试者不具有下述至少一种：对立违抗性障碍(ODD)、22q缺失/重复综合征、焦虑症、情绪障碍、恐惧症、行为障碍、图雷特综合征、自闭症、难以控制愤怒、破坏性行为、强制性障碍(OCD)、抓搔症、发育障碍或运动障碍。36.权利要求35的方法，其中所述受试者不患有下述任何：ODD、22q缺失/重复综合征、焦虑症、情绪障碍、恐惧症、行为障碍、图雷特综合征、自闭症、难以控制愤怒、破坏性行为、强制性障碍(OCD)、抓搔症、发育障碍或运动障碍。37.权利要求25-35任一项的方法，其中所述受试者具有ODD。38.权利要求37的方法，其中所述方法治疗所述受试者中的ODD，如通过减少愤怒和烦躁、辩论和反抗和/或报复的症状。39.权利要求25-38任一项的方法，其中所述遗传改变通过包括下述的方法检测：包含从所述受试者获得样品的遗传测试，任选从所述样品分离核酸，任选扩增所述核酸和在至少一种mGluR网络基因中分析所述核酸的遗传改变，且其中所述方法包括在所述激活剂的初始施用前获得所述遗传测试的结果。40.权利要求39的方法，其中所述遗传测试包括在至少5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70或...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·哈克纳森，C·高，
申请(专利权)人：费城儿童医院，
类型：发明
国别省市：美国,US