含有高浓度紫杉烷的用于口服给药的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于口服给药的药物组合物及其制备方法，所述用于口服给药的药物组合物包含：(a)4～40重量％的紫杉烷，(b)10～30重量％的中链甘油三酯，(c)30～70重量％的单油酸甘油酯，(d)5～30重量％的表面活性剂，以及(e)10～30重量％的聚氧脂肪酸甘油酯。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有高浓度紫杉烷的用于口服给药的药物组合物
本专利技术涉及含有高浓度紫杉烷的用于口服给药的药物组合物，更详细而言，涉及含紫杉烷的用于口服给药的药物组合物，其包含聚氧脂肪酸甘油酯(polyoxylglycerylfattyacidester)。
技术介绍
紫杉烷(taxanes)是一种通过在细胞性细胞骨架系统中作用于微管的组织化来显示出防止增殖的效果的抗癌剂(HuizingM.T.etal.,CancerInv.,1995,13：381-404)，已知其对卵巢癌、乳腺癌、食道癌、黑素瘤、白血病等各种癌症显示出显著的细胞毒性。紫杉醇和多烯紫杉醇的非口服给药形态在市场上分别以泰素TM(TaxolTM)和泰索帝TM(TaxotereTM)的商标名来销售。已知紫杉烷对水的溶解度非常低，例如含紫杉醇的制剂TaxolTM目前被制剂化为乳液预浓缩物(emulsionpreconcentrate)形态，并在注射之前稀释使用。但是，为了克服使用注射剂形态而引起的患者的依从性(patientcompliance)、制剂的稳定性及对人体的安全性等问题，正在对用于口服给药的制剂展开研究。另外，据报道在口服给药紫杉醇等紫杉烷时，由于指向外部的流出泵的作用而显示出低的口服活体利用率(Walle等，DrugMetabo.Disp.26(4)：343-346(1998))，此外，据报道在进行口服给药时，紫杉醇的吸收非常不完全(1％以下)(Eiseman等，SecondNCIWorkshoponTaxolandTaxus(sept.1992)，Suffness(ed.)等，TaxolTMScienceandApplications，CRCPress(1995))。作为改善这种低口服活体利用率的尝试，韩国公开专利第10-2004-0009015号公开了一种用于口服的含紫杉烷的可溶解组合物，其通过利用甘油三乙酸酯等中链甘油三酯，甘油单油酸酯(monoolein)等单甘油酯类化合物和吐温等表面活性剂来制剂化。所述组合物是一种用于口服的含紫杉烷的可溶解组合物，其通过甘油单油酸酯等单甘油酯类化合物在肠道内的高黏膜吸附性来增加活体利用率。此外，韩国公开专利第10-2007-0058776号公开了一种制备上述用于口服的含紫杉烷的可溶解组合物的得到改善的方法，即公开了一种包括利用有机溶剂同时溶解紫杉醇与中链甘油三酯、单甘油酯类化合物及表面活性剂的制备方法。如软胶囊剂等固体制剂相比于脂质溶液形态具有使用方便等优点。在考虑患者的服药依从性的情况下，需要将胶囊剂的大小调节为适当的大小。因此，为了制备含有治疗学上有效量的紫杉烷的软胶囊剂等胶囊剂，需要制备以高浓度含有紫杉烷的脂质溶液。但是，通过现有的制剂化方法(例如，韩国公开专利第10-2004-0009015号及第10-2007-0058776号)来含有高浓度(例如，4重量％以上)的紫杉烷时，由于从脂质溶液中析出紫杉烷，从而无法获得完全可溶解的脂质溶液，由此存在降低活体利用率的问题。
技术实现思路
要解决的技术问题本专利技术人为了开发含有高浓度紫杉烷的用于口服给药的药物组合物，例如为了开发胶囊剂形态的药物组合物而进行了各种研究。本专利技术人发现，在现有的紫杉醇的口服用可溶解组合物(例如，根据韩国公开专利第10-2004-0009015号及第10-2007-0058776号制备的组合物)中进一步添加聚氧脂肪酸甘油酯来进行制剂化时，能够制备出含有高浓度的紫杉烷的清澈溶液，并且能够制剂化为软胶囊剂等胶囊剂形态，而不会形成沉淀物。因此，本专利技术的目的在于，提供使用聚氧脂肪酸甘油酯作为上述可溶解助剂来进行制剂化的含紫杉烷的用于口服给药的药物组合物。此外，本专利技术的目的在于，提供制备所述用于口服给药的药物组合物的方法。技术方案根据本专利技术的一个实施方式，提供用于口服给药的药物组合物，其包含：(a)4～40重量％的紫杉烷，(b)10～30重量％的中链甘油三酯，(c)30～70重量％的单油酸甘油酯，(d)5～30重量％的表面活性剂，以及(e)10～30重量％的聚氧脂肪酸甘油酯。在一个具体实施方式中，所述聚氧脂肪酸甘油酯可以选自辛酰己酰聚氧甘油酯、月桂酰聚氧甘油酯及硬脂酰聚氧甘油酯中的一种以上。根据本专利技术的另一个实施方式，提供制备用于口服给药的药物组合物的方法，其包括以下步骤：(i)将4～40重量％的紫杉烷及10～30重量％的聚氧脂肪酸甘油酯溶解于有机溶剂中；(ii)去除步骤(i)中获得的溶液中的有机溶剂，然后混合10～30重量％的中链甘油三酯、30～70重量％的单油酸甘油酯及5～30重量％的表面活性剂，从而形成溶液；以及(iii)将步骤(ii)中获得的溶液选择性地填充到胶囊中。根据本专利技术的另一个实施方式，提供制备用于口服给药的药物组合物的方法，其包括以下步骤：(i')将4～40重量％的紫杉烷、10～30重量％的中链甘油三酯、30～70重量％的单油酸甘油酯、5～30重量％的表面活性剂及10～30重量％的聚氧脂肪酸甘油酯溶解于有机溶剂中；(ii')去除步骤(i')中获得的溶液中的有机溶剂；以及(iii')将步骤(ii')中获得的溶液选择性地填充到胶囊中。专利技术的效果本专利技术公开了在含有紫杉烷、中链甘油三酯、单油酸甘油酯及表面活性剂的脂质溶液中添加聚氧脂肪酸甘油酯来进行制剂化时，能够制备含有高浓度紫杉烷的清澈溶液，并且能够制剂化为软胶囊剂等胶囊剂形态，而不会形成沉淀物。因此，本专利技术的用于口服给药的药物组合物能够制剂化为软胶囊剂等固体制剂。附图说明图1示出了实施例1及比较例1中制备的含多烯紫杉醇的油性溶液的性状。A：实施例1中制备的含多烯紫杉醇的油性溶液，B：比较例1中制备的含多烯紫杉醇的油性溶液。图2示出了实施例21及比较例2中制备的含紫杉醇的油性溶液的性状。A：实施例21中制备的含紫杉醇的油性溶液，B：比较例2中制备的含紫杉醇的油性溶液。具体实施方式本专利技术提供用于口服给药的药物组合物，其包含：(a)4～40重量％的紫杉烷，(b)10～30重量％的中链甘油三酯，(c)30～70重量％的单油酸甘油酯，(d)5～30重量％的表面活性剂，以及(e)10～30重量％的聚氧脂肪酸甘油酯。本专利技术公开了在含有紫杉烷、中链甘油三酯、单油酸甘油酯及表面活性剂的脂质溶液中添加聚氧脂肪酸甘油酯来进行制剂化时，能够制备含有高浓度紫杉烷的清澈溶液，并且能够制剂化为软胶囊剂等胶囊剂形态，而不会形成沉淀物。所述聚氧脂肪酸甘油酯可以选自辛酰己酰聚氧甘油酯、月桂酰聚氧甘油酯及硬脂酰聚氧甘油酯中的一种以上。优选地，所述聚氧脂肪酸甘油酯可以选自辛酰己酰聚氧-32甘油酯(caprylocaproylpolyoxyl-32glyceride)[例如，LABRASOLTM等]、月桂酰聚氧-32甘油酯(lauroylpolyoxyl-32glyceride)[GelucireTM44/14等]，以及硬脂酰聚氧-32甘油酯(stearoylpolyoxyl-32glyceride)[例如，GelucireTM50/13等]中的一种以上。所述紫杉烷包括紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、7-表紫杉醇(7-epipaclitaxel)、t-乙酰基紫杉醇(t-ace本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于口服给药的药物组合物，其包含：(a)4～40重量％的紫杉烷，(b)10～30重量％的中链甘油三酯，(c)30～70重量％的单油酸甘油酯，(d)5～30重量％的表面活性剂，以及(e)10～30重量％的聚氧脂肪酸甘油酯。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.30 KR 10-2015-01080021.用于口服给药的药物组合物，其包含：(a)4～40重量％的紫杉烷，(b)10～30重量％的中链甘油三酯，(c)30～70重量％的单油酸甘油酯，(d)5～30重量％的表面活性剂，以及(e)10～30重量％的聚氧脂肪酸甘油酯。2.根据权利要求1所述的用于口服给药的药物组合物，其特征在于，所述聚氧脂肪酸甘油酯选自辛酰己酰聚氧甘油酯、月桂酰聚氧甘油酯及硬脂酰聚氧甘油酯中的一种以上。3.根据权利要求2所述的用于口服给药的药物组合物，其特征在于，所述聚氧脂肪酸甘油酯选自辛酰己酰聚氧-32甘油酯、月桂酰聚氧-32甘油酯及硬脂酰聚氧-32甘油酯中的一种以上。4.根据权利要求1～3中任一项所述的用于口服给药的药物组合物，其特征在于，所述紫杉烷选自紫杉醇、多烯紫杉醇、7-表紫杉醇、t-乙酰基紫杉醇、10-去乙酰基紫杉醇、10-去乙酰基-7-表紫杉醇、7-木糖紫杉醇、10-去乙酰基-7-戊二酰紫杉醇、7-N,N-二甲基甘氨酰紫杉醇及7-L-丙氨酰紫杉醇中的一种以上。5.根据权利要求1～3中任一项所述的用于口服给药的药物组合物，其特征在于，所述中链甘油三酯选自三乙酸甘油酯、三丙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三戊酸甘油酯、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三庚酸甘油酯、三壬酸甘油酯、十一酸甘油三酯、甘油三月桂酸酯、十三烷酸甘油三酯、三肉豆蔻酸甘油酯、十五烷酸甘油三酯、三棕榈酸甘油酯、十七烷酸甘油三酯及三油酸甘油酯中的一种以上。6.根据权利要求1～3中任一项所述的用于口服给药的药物组合物，其特征在于，所述表面活性剂选自聚氧乙烯-聚氧丙稀共聚物、失水山梨糖醇酯、聚氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：李仁铉，孙旼希，朴荣泽，李韩九，
申请(专利权)人：大化制药株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国,KR