优化的含有高剂量美沙拉嗪的片剂制造技术

本发明专利技术涉及包括美沙拉嗪作为活性物质的口服的胃液耐受性高剂量片剂及其用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】优化的含有高剂量美沙拉嗪的片剂慢性炎症性肠病(CED)为间歇性(inSchübenverlaufende)地破坏肠道的炎症。这些包括克罗恩病(MorbusCrohn)和溃疡性结肠炎两种最常见类型以及更罕见的胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎和非典型微小结肠炎。克罗恩病和溃疡性结肠炎在它们的分布模式以及它们的宏观和组织学图片上是不同的[Dignass等，(2012)JournalofCrohn’sandColitis6，965-990]。克罗恩病可分段式地发生在食管到直肠的所有部段(Abschnitten)中，并侵害所有的壁层。典型症状是痉挛性疼痛(krampfartigeSchmerzen)、腹泻、发热和体重减轻。溃疡性结肠炎始于直肠，自此可延伸(发展)到大肠(结肠)的所有部段并且仅循环地(周期性地，)侵害粘膜。患者患有血性腹泻、痉挛性疼痛、厌食、和体重减轻。慢性炎症性肠病的病因仍不清楚，因此缺乏病因治疗方案。为了治疗和预防复发慢性炎症性肠病例如溃疡性结肠炎和克罗恩病而采用释放美沙拉嗪的药剂。美沙拉嗪是5-氨基水杨酸的国际非专有名称。虽然确切的作用机理尚不清楚，但该物质的治疗功效可归因于对肠壁的局部抗炎作用。以口服和/或直肠给药的方式将美沙拉嗪作为一线治疗(first-linetreatment)。对于溃疡性结肠炎急性发作的口服治疗以及为了预防复发，用美沙拉嗪进行的高剂量疗法已被证明是有效的，其中3g的日剂量每日给药一次或分成3个单一剂量(早、中、晚)给药。为了避免口服给药后活性成分在上小肠段被吸收、以及有针对性地将美沙拉嗪运送到肠内所需的作用部位，必须提供特定的盖伦(galenische)制剂。为实现该目标，可以以下形式配制单一剂量的活性成分：单片的(monolithischen)压实(紧凑)剂型的形式例如胃液耐受性包衣片剂(肠溶包衣片剂，magensaftresistentüberzogenenTablette)或具有改性的活性成分释放片剂，或者以多颗粒分散剂型的形式例如作为肠溶包衣颗粒/丸粒或具有改性的活性成分释放的颗粒/丸粒。这些剂型(服用形式)是已知的，避免了过早释放活性成分，并且相对地允许药物剂量的延迟的、连续的或不连续的释放以及将美沙拉嗪带至所需的目标部位。在此，单片剂型的优点在于，在相同的剂量和组成下体积一般比多颗粒剂型更小。因此，相比对应的具有相同剂量的多颗粒形式，片剂对于许多患者来说更容易下咽。除了这样的盖伦要求之外，患者准确使用药剂以及严格遵守剂量说明和使用(给药)的类型和持续时间对于美沙拉嗪治疗的功效是至关重要的。治疗依从性(“合规性”)体现患者遵守规定的给药方案的准确性和持续时间。患者缺乏治疗依从性(“非合规性”)会影响治疗效果直至无效。除了社会/经济、系统相关和疾病相关因素之外，世界卫生组织(WHO)将疗法和患者相关的现象描述为非合规性的原因。作为疗法和患者相关的因素的表现，可提及治疗方案的复杂性、治疗的时间，以及患者的动机、期望和遗忘等等。因此，改进合规性的必要手段是简化药物治疗。用于炎症性肠病的美沙拉嗪口服高剂量疗法的不适宜的剂量方案可严重妨害受影响的患者的日常生活并因此妨害生活质量。这对于如下的患者尤其如此，对于该患者在治疗响应之后应防止疾病的复发。可通过对患者来说舒适的给药形式(剂型)给药、通过减少要服用的药物的数量、以及通过简化的剂量方案来显著地改善合规性。在本文中，每日正确地服用高的每日剂量的美沙拉嗪对患者构成重大挑战。现有技术中描述了使用口服美沙拉嗪配制剂的多种方案。建立了具有相对低的活性成分的量的美沙拉嗪的肠溶包衣片剂的治疗用途，例如莎尔福肠溶片剂(EP0083775)、马沙拉嗪肠溶片剂或阿肠克锭肠溶片剂。这些剂型具有基于溶解性质与pH相关的基于聚合物物质的薄膜包衣。取决于溶解pH值以及应用的成膜剂的量，可选择肠的特定的部段用于释放美沙拉嗪的开端。在薄膜包衣已经在小肠中完全被溶解之后，可以假定美沙拉嗪从剩余的并且随后崩解的片芯(片剂芯部，Tablettenkern)快速释放。因此，药物释放被延迟，但没有被改变。新的含美沙拉嗪的口服给药形式还描述了高剂量制剂，然而其缺点是制药技术非常复杂。因此，描述了丸粒形式的多颗粒制剂(EP0977557)。EP0977557中描述了具有受控的释放曲线(控释特征)的口服给药的丸粒制剂。在此，受控的释放通过复合聚合物基质和肠溶薄膜包衣实现，其中活性成分存在于丸粒的芯部。使用小袋(小药囊)允许以高于1000mg美沙拉嗪丸粒/小药囊给药。WO2004/093884描述了将延迟释放(缓释)的美沙拉嗪制剂作为剂量在500mg-10g/小药囊之间的小药囊给药。此外，在片剂形式中只有复杂的制药技术是已知的。EP1198226中还描述了内部基质，其中活性成分至少部分地被封闭。另外，这种口服剂型包括外部亲水基质和任选的另外的其它载体材料。另外的高剂量制剂包括具有限定的粘度的基质芯部，其中这种亲水基质必须以1-20％的量存在，基于片剂的总重量(EP2621477)。WO2011/045775中公开了具有相对高的含量的美沙拉嗪(1200mg/片剂)的片剂。在制备中，经粒化的美沙拉嗪与形成基质的物质(例如卡泊姆(Carbopol))混合，并且随后被压制。这种片剂设有肠溶包衣剂的单独的层。WO00/44353描述了用于在胃肠道中缓慢释放多种活性成分的药物组合物。在此，多种含有活性成分的颗粒用不溶于胃液和肠液的材料来包覆(包衣)，其中在已经用包衣剂例如或包覆之后，将各个的颗粒压制在一起。在此，含有活性成分的芯部代表包括活性成分和不溶于胃液和肠液的聚合物的均匀混合物。WO2015/062640公开了用于延迟释放的药物制剂(缓释药物制剂)的、在肠中用于加速释放活性成分的隔离层。该文中描述的片剂包括具有药物活性成分的芯部、隔离层以及外部涂层(包衣)，所述隔离层导致活性成分在肠中的加速释放并且覆盖芯部，所述外部涂层又由内层和外层组成。外部包覆层(涂层)的外层和内层包括在高于6的pH值下溶解的聚合物材料。WO2009/047802描述了用于多种活性成分(5-氨基水杨酸或其代谢物等)的药物制剂。其以生物粘合剂制剂的形式给药。通过将活性成分与不溶于胃液的聚合物混合并且随后压而制造成延迟释放。所述基质片剂随后用肠溶性涂层包衣。本专利技术目的在于提供稳定的美沙拉嗪的高剂量片剂，其通过优化的配方允许每单位给药700mg-1200mg活性成分。由于选择的形状和尺寸，片剂可以容易地吞咽，使得以简化的剂量方案可实现与例如服用两倍数量的肠溶片剂的情况相同的治疗功效。这显著地简化药物疗法并且确保规律的药物服用。因此，本专利技术的所有性质都提高了给药形式在患者中的接受度并且导致提高的治疗依从性。本专利技术的另一方面在于美沙拉嗪的高剂量片剂被患者良好地接受。在此重要的是，可良好地且容易地吞咽本身相对较大的片剂。另一方面，根据本专利技术的高剂量片剂应具有活性成分的释放曲线，其对应于两个较小的片剂的释放曲线。也就是说，例如具有1000mg活性成分的美沙拉嗪的高剂量片剂的释放曲线应对应于每片具有500mg活性成分的两个片剂的活性成分曲线。此外，为减少患者的负担，应将赋形剂和包衣材料的相对比例保持本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种口服肠溶高剂量片剂，其包括作为活性物质的700mg‑1500mg美沙拉嗪或其药学上可接受的盐和至少一种赋形剂，其中高剂量片剂的质量比活性物质的质量高至多40％并且至少一种赋形剂不含任何形成基质的物质。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.30 EP 15192269.71.一种口服肠溶高剂量片剂，其包括作为活性物质的700mg-1500mg美沙拉嗪或其药学上可接受的盐和至少一种赋形剂，其中高剂量片剂的质量比活性物质的质量高至多40％并且至少一种赋形剂不含任何形成基质的物质。2.根据权利要求1所述的口服肠溶高剂量片剂，其中至少一种赋形剂的比例占至多35重量％，基于高剂量片剂的总重量。3.根据权利要求1至2所述的口服肠溶高剂量片剂，其特征在于至少一种赋形剂的比例占至多30重量％，基于高剂量片剂的总重量。4.根据权利要求1至3中任一项所述的口服肠溶高剂量片剂，其特征在于其包括900mg-1100mg美沙拉嗪或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求1至4中任一项所述的口服肠溶高剂量片剂，其特征在于其包括50-100mg聚维酮。6.根据前述权利要求中任一项所述的口服肠溶高剂量片剂，其中高剂量片剂具有至少一种薄膜包衣。7.根据权利要求6所述的口服肠溶高剂量片剂，其中至少一种薄膜包衣包括肠溶性聚合物。8.根据权利要求6...

【专利技术属性】
技术研发人员：R威廉，M普罗尔斯，R格伦瓦尔德，T纳卡克，
申请(专利权)人：福尔克博士药物有限责任公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE