N-(2-喹啉基)苯甲酰胺类化合物的合成方法技术

本发明专利技术公开了N‑(2‑喹啉基)苯甲酰胺类化合物的合成方法，其以苯甲腈类化合物和喹啉‑N‑氧化物作为反应原料，加入酸和反应溶剂，通过分子间的亲核加成反应得到N‑(2‑喹啉基)苯甲酰胺类化合物，反应的温度为60℃～130℃，苯甲腈类化合物的结构式如下：

【技术实现步骤摘要】
N-(2-喹啉基)苯甲酰胺类化合物的合成方法
本专利技术涉及化合物的合成方法，具体涉及N-(2-喹啉基)苯甲酰胺类化合物的合成方法，属于有机化合物合成

技术介绍
喹啉类化合物是一类重要的含氮杂环化合物，广泛存在于自然界和精细化工领域，很多喹啉类化合物具有抗菌、消炎、抗肿瘤及抗病毒等生物活性。目前已有多个含喹啉片段的药物分子被开发并加以利用，如Wnt信号通路小分子抑制剂VU-WS113。正是由于N-(2-喹啉基)苯甲酰胺类化合物如此重要，所以人们对其合成开展了大量研究，目前已经探索出了多条合成路线和方法，例如：(1)六甲基二硅基胺基锂法：以苯甲酸甲酯和2-氨基喹啉为原料，与六甲基二硅基胺基锂，三者同时进入反应器中，得到N-(2-喹啉基)苯甲酰胺类化合物。该方法用到的六甲基二硅基胺基锂需在无水无氧条件下操作，存在操作条件苛刻、需要特定的反应器反应等缺陷。(2)苯甲酰异氰酸脂法：以苯甲酰胺和喹啉-N-氧化物为原料，预先将苯甲酰胺用草酰氯生成苯甲酰异氰酸脂的中间体，然后再和喹啉-N-氧化物反应，从而得到N-(2-喹啉基)苯甲酰胺类化合物。该方法需要预先活化苯甲酰胺，实验步骤繁琐、草酰氯具有高毒性和高腐蚀性等缺陷。因此，对于实验操作简便、易于后处理、反应条件温和的N-(2-喹啉基)苯甲酰胺类化合物的合成方法，仍存在继续进行研究和探索的必要，这也是医药中间体领域对于N-(2-喹啉基)苯甲酰胺类化合物化合物需求强烈所决定的迫切需求，也是目前的研究热点之一。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种实验操作简便、反应条件温和、易于后处理的N-(2-喹啉基)苯甲酰胺类化合物的合成方法。为了实现上述目标，本专利技术采用如下的技术方案：N-(2-喹啉基)苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，以苯甲腈类化合物和喹啉-N-氧化物作为反应原料，加入酸和反应溶剂，通过分子间的亲核加成反应得到N-(2-喹啉基)苯甲酰胺类化合物，反应的温度为60℃～130℃，反应方程式如下：或者式中，R为氢、三氟甲基、甲氧基或氰基。前述的N-(2-喹啉基)苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：Step1：向反应容器中加喹啉-N-氧化物和酸，对反应容器连续进行3次抽气-充氮气操作，然后继续向反应容器中加入反应溶剂和苯甲腈类化合物；Step2：在60℃～130℃温度下进行反应，直至反应结束；Step3：对反应混合物进行分离纯化。前述的N-(2-喹啉基)苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，在Step3中，分离纯化具体包括以下步骤：(1)加入乙酸乙酯对反应混合物进行稀释，将稀释后的溶液转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取，分离出水相和有机相，再用乙酸乙酯萃取水相2～4次，合并所有的有机相；(2)用无水硫酸钠干燥合并后的有机相，过滤，减压浓缩；(3)将浓缩物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比10：1为洗脱剂，收集洗脱液，旋掉溶剂。前述的N-(2-喹啉基)苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，前述喹啉-N-氧化物与苯甲腈类化合物的摩尔比为1:1～1:3。前述的N-(2-喹啉基)苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，前述喹啉-N-氧化物与苯甲腈类化合物的摩尔比为1:3。前述的N-(2-喹啉基)苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，前述酸为甲基磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸或冰醋酸。前述的N-(2-喹啉基)苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，前述酸为对甲苯磺酸。前述的N-(2-喹啉基)苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，前述酸与喹啉-N-氧化物的摩尔比为1:1～1:3。前述的N-(2-喹啉基)苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，前述酸与喹啉-N-氧化物的摩尔比为1:3。前述的N-(2-喹啉基)苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，前述反应溶剂为有机溶剂与水的混合物，二者的体积比优选为3:1，其中，前述有机溶剂包括：甲苯、四氢呋喃、1，4-二氧六烷、1，2-二氯乙烷、正己烷、二氯甲烷、四氯化碳、二甲苯和苯。本专利技术的有益之处在于：1、反应底物官能团容忍性高，底物范围广、容易制备；2、不需要高温高压，反应条件温和；3、制备过程操作简便，所得产物易于后处理，适合大规模工业化生产；4、苯甲腈类化合物廉价易得，更经济；5、无需氧化剂和催化剂，合成成本降低；6、反应高效、收率高，反应放大后反应效率更高。具体实施方式以下结合具体实施例对本专利技术作具体的介绍。实施例1：合成N-(2-喹啉基)苯甲酰胺将原料喹啉-N-氧化物(0.2mmol，1equiv)和对甲苯磺酸(TsOH，0.6mmol，3equiv)加入到反应容器中，对反应容器连续进行3次抽气-充氮气操作，然后继续向反应容器中加入反应溶剂甲苯(Toluene)和水(H2O)(3:1＝2mL)以及原料苯甲腈(0.45mmol，1.5equiv)，之后在油浴中110℃反应温度下搅拌，直至反应结束(大约12h)。对反应后所得的混合物可以进行进一步的分离纯化，例如：萃取、柱层析、蒸馏、倾析、过滤、离心、洗涤、蒸发、汽提、吸附，以得到较纯的最终产品。当然，如果有需要，也可以对反应后所得的混合物进行预处理，例如：浓缩、萃取、减压蒸馏，然后引入到其他工序反应生产其他产品，或者不进行预处理直接引入到其他工序。在本实施例中，我们使用的分离纯化的方法具体如下：加入乙酸乙酯(10mL)对反应混合物进行稀释，将稀释后的溶液转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取，分离出水相和有机相，再用乙酸乙酯萃取水相2～4次，合并所有的有机相，然后加入无水硫酸钠(5g)对合并后的有机相进行干燥，5min后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(5mL×3次)，然后减压浓缩，最后将浓缩物通过柱色谱分离(以石油醚和乙酸乙酯体积比10：1为洗脱剂)，收集洗脱液，旋掉溶剂。经分离纯化后，得白色液体，收率为86％。所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.57(1H,d),8.17(1H,d),7.94(2H,d),7.76(2H,t),7.60(1H,m),7.50(1H,m),7.44-7.40(3H,m)。所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：13CNMR(125MHz,CDCl3)δ166.44,151.45,146.82,138.87,134.42,132.56,130.22,128.99,127.82,127.61,127.52,126.63,125.45,114.76。对产物进行分析的理论计算和实验结果如下：Anal.Calcd.ForC16H12N2O：C,77.40；H,4.87；N,11.28；O,6.44。Found：C,77.41；H,4.86；N,11.27；O,6.43。实施例2：合成4-甲氧基-N-(2-喹啉基)苯甲酰胺将原料喹啉-N-氧化物(0.2mmol，1equiv)和对甲苯磺酸(TsOH，0.6mmol，3equiv)加入到反应容器中，对反应容器连续进行3次抽气-充氮气操作，然后继续向反应容器中加入反应溶剂甲苯(Toluene)和水(H2O)(3:1＝2mL)以及原料4-甲氧基苯甲腈(0.45mmol，1.5equiv)，之后在油浴中110℃反应温度下搅拌，直至反应结束(大本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.N‑(2‑喹啉基)苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，以苯甲腈类化合物和喹啉‑N‑氧化物作为反应原料，加入酸和反应溶剂，通过分子间的亲核加成反应得到N‑(2‑喹啉基)苯甲酰胺类化合物，反应的温度为60℃～130℃，反应方程式如下：

【技术特征摘要】
1.N-(2-喹啉基)苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，以苯甲腈类化合物和喹啉-N-氧化物作为反应原料，加入酸和反应溶剂，通过分子间的亲核加成反应得到N-(2-喹啉基)苯甲酰胺类化合物，反应的温度为60℃～130℃，反应方程式如下：或者式中，R为氢、三氟甲基、甲氧基或氰基。2.根据权利要求1所述的N-(2-喹啉基)苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：Step1：向反应容器中加喹啉-N-氧化物和酸，对反应容器连续进行3次抽气-充氮气操作，然后继续向反应容器中加入反应溶剂和苯甲腈类化合物；Step2：在60℃～130℃温度下进行反应，直至反应结束；Step3：对反应混合物进行分离纯化。3.根据权利要求2所述的N-(2-喹啉基)苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，在Step3中，分离纯化具体包括以下步骤：(1)加入乙酸乙酯对反应混合物进行稀释，将稀释后的溶液转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取，分离出水相和有机相，再用乙酸乙酯萃取水相2～4次，合并所有的有机相；(2)用无水硫酸钠干燥合并后的有机相，过滤，减压浓缩；(3)将浓缩物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比10：1为洗脱剂，收集洗脱液，旋掉...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴华悦，刘玮，毕康，黄阳凤，高文霞，黄小波，刘妙昌，
申请(专利权)人：温州大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33