前神经原性化合物制造技术

本申请涉及前神经原性化合物。本技术一般涉及用于刺激神经发生(例如，出生后神经发生，包括出生后海马和下丘脑神经发生)和/或保护神经元细胞免遭细胞死亡的化合物和方法。多种化合物在本文公开。体内活性测试表明这些化合物可在例如以下的神经精神疾病和/或神经退行性疾病中具有治疗益处：精神分裂症、重度抑郁、双相型障碍、正常衰老、癫痫、创伤性脑损伤、创伤后应激障碍、帕金森病、阿尔茨海默病、唐氏综合征、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿病、卒中、放射疗法、慢性应激、神经活性药物的滥用、视网膜变性、脊髓损伤、周围神经损伤、与多种病症相关的生理学重量减轻以及与正常衰老、化疗等相关的认知衰退。

【技术实现步骤摘要】
前神经原性化合物本申请是申请日为2012年8月24日、申请号为“201280076645.2”、专利技术名称为“前神经原性化合物”的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/US2012/052283的中国国家阶段申请。相关申请的交叉引用本申请要求于2012年8月24日提交的美国申请No.13/594,223的优先权，而美国申请No.13/594,223为于2011年7月7日提交的美国申请No.13/177,981的部分继续申请案，而美国申请No.13/177,981为于2010年7月7日提交的美国申请No.12/832,056的部分继续申请，而美国申请No.12/832,056为于2010年1月11日提交的美国申请No.12/685,652的部分继续申请，且美国申请No.12/685,652要求于2009年1月9日提交的美国临时申请No.61/143,755的权益和优先权；每一篇这些在先申请的全部内容通过引用并入本文。关于联邦资助研究的声明本专利技术在政府支持下根据由美国国立卫生研究院颁发的批准号5DPlOD00027605、5R37MH05938809和1RO1MH087986下进行；政府在本专利技术中拥有某些权利。
本专利技术一般涉及能够促进神经发生和/或减少神经元细胞死亡的前神经原性化合物(pro-neurogeniccompound)的发现。
技术介绍
目前，人们认为成年脊椎动物的脑促进新形成神经元的产生和功能整合(Goldman和Nottebohm，ProcNatlAcadSciUSA1983，80：2390-2394；Paton和Nottebohm，Science1984，225，1046-1048；Burd和Nottebohm，JCompNeurol1985，240：143-152)。然而，长期以来，人们认为没有新的神经元可以形成于成年哺乳动物的脑中。该信条在上个世纪60年代受到了质疑，当时发现了成年大鼠的海马齿状回、嗅球以及大脑皮层中的新神经元形成的自动射线照相术证据(Altman，J.Science1962，135，1127-1128；Altman，J.JCompNeurol1966，128：431-474；Altman，AnatRec1963，145：573-591；Altman和Das，J.Comp.Neurol.1965，124，319-335；Altman和Das，JCompNeurol1966，126：337-390)。现在，人们认为包括人类在内的所有哺乳动物(Eriksson等，Nat.Med.1998，4(11)，1313-1317)都有两个主要的神经干细胞储库：一个定位在海马齿状回颗粒下区(SGZ)，并且另外一个在脑室下区(SVZ)(Gross，Natl.Rev.2000，1，67-72)。SVZ内的神经干细胞促进了向嘴侧迁移以便定居于嗅球的新神经元的形成，而SGZ内的神经干细胞则产生了在齿状回的颗粒层(表现出终身结构和功能的可塑性的海马区域)内局部整合的神经元。成年小鼠脑的新神经元的形成过程可能会受到环境变量、化学变量和遗传变量的影响。正如Gage和他的同事所证明的：当动物暴露在丰富的环境(Kempermann等，Nature1997，386，493-495)下或可以自由地运动(vanPraag等，Nat.Neuro-sci.1999，2，266-270)时，成年小鼠脑中的神经发生就会被加强。最近，抗抑郁药物显示其可以增强动物(包括人)体内成年神经发生的水平(Schmidt，BehavPharmacol.2007年9月；18(5-6)：391-418；Boldrini等，Neuropsychopharmacology2009，34，2376-2389)。在许多基因中，报告为影响成年神经发生的是编码神经元PAS域蛋白3(NPAS3)的基因，即与精神分裂症和双相型障碍相关的中枢神经系统(CNS)特异性转录因子(Kamnasaran等，J.Med.Genet.2003，40，325-332；Pickard等，Am.J.Med.Genet.B.Neuropsychiatr.Genet.2005，136B，26-32；Pickard等，Ann.Med.2006，38，439-448；Pickard等，Mol.Psychiatry2009，14，874-884；Lavedan等，Pharmacogenomics2008，9：289-301)。缺失NPAS3基因的两个拷贝的动物会遭受成年海马神经发生的巨大损失，并伴随着严重的行为缺失(Pieper等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA2005，102，14052-14057)。因为受损的出生后神经发生会诱发不利的表型缺失，因此预测前神经原性化合物应该表现出有利的治疗益处。
技术实现思路
本专利技术一般涉及促进哺乳动物脑中现有神经元的产生或存活的化合物。简单来说，这些化合物被称为具有前神经原性。在某些实施方案中，所述化合物促进出生后哺乳动物脑中神经元的产生或存活。在某些实施方案中，所述化合物促进神经元(特别是CNS、脑、大脑和海马神经元)的存活、生长、发育和/或功能。在某些实施方案中，所述化合物刺激出生后海马神经发生，尽管不期望受理论限制，但是据信出生后海马神经发生代表多种神经精神疾病和神经退行性疾病的治疗靶，所述疾病包括(但不限于)精神分裂症、重度抑郁、双相型障碍、正常衰老、癫痫、创伤性脑损伤、创伤后应激障碍、帕金森病、阿尔茨海默病、唐氏综合征、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿病、卒中、放射疗法、慢性应激、神经活性药物(例如酒精、阿片类药物、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因)的滥用、视网膜变性、脊髓损伤和周围神经损伤。在某些实施方案中，该化合物刺激出生后下丘脑神经发生，其可提供重量控制，例如与多种病症(包括但不限于正常衰老、化疗、放射治疗、应激、药物滥用、厌食以及本文所论述的其他疾病)相关的生理学重量减轻的治疗益处。目前公开的实施方案的特征还在于包括此类化合物的组合物(例如，药物组合物)以及制备、鉴定以及使用此类化合物的方法。其它特点和优点在现有的说明和附图中被描述，或根据现有的说明和附图会是显而易见的。因此，一方面，描述了用于在有相应需要的对象中促进出生后哺乳动物神经发生和/或减少神经元细胞死亡的方法，所述方法包括施用有效量的具有式(I)化合物或其可药用盐：其中：R1、R2、R3和R4中的每一个独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、环丙基、-N3、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基；R和R’根据下面(1)、(2)、(3)、(4)或(5)来定义：(1)R和R’各自与C2和C3一起形成具有式(II)的稠合苯环：其中R5、R6、R7和R8中的每一个独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
2012.08.24 US 13/594,2231.具有式(I)的化合物：其中：R1、R2、R3和R4中的每一个独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、环丙基、-N3、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基；R和R’根据下面(1)、(2)、(3)或(4)来定义：(1)R和R’各自与C2和C3一起形成具有式(II)的稠合苯环：其中R5、R6、R7和R8中的每一个独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、环丙基、-N3、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基；或(2)R和R’各自与C2和C3一起形成含有6个环原子的稠合杂芳环，其中1-2个独立选择的环原子为N；并且其中所述杂芳基环任选地被1-2个独立选择的Rb取代；或(3)R和R’各自与C2和C3一起形成含有5-6个环原子的稠合杂环，其中1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环任选地被1-3个独立选择的Ra取代；或(4)R和R’中的每一个独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；L1和L2中的每一个独立地是C1-C3亚烷基，其任选地被1-2个独立选择的Rc取代；A是：(i)CRA1RA2，其中RA1和RA2中的每一个独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基、其中R9是氢或任选地被羟基或C1-C3烷氧基取代之C1-C3烷基的OR9或在A与L1和L2之一之间形成的双键；或(ii)C＝O；或(iii)C3-C5亚环烷基，其(a)被1个氧代取代；且(b)任选还被1-4个独立选择的Ra取代；或(iv)含有3-5个环原子的亚杂环烷基，其中1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述亚杂环烷基(a)被1个氧代取代；且(b)任选还被1-4个独立选择的Ra取代；Z是：(i)-NR10R11；或(ii)-C(O)NR10R11；或(iii)-OR12；或(iv)-S(O)nR13，其中n为0、1或2；或(v)含有5-6个环原子的杂环烯基，其中1-3个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环烯基任选地被1-4个独立选择的Ra取代；或(vi)C6-C10芳基，其任选地被1-4个独立选择的Rb取代；或(vii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个独立选择的Rb取代；或(viii)C8-C14芳基环烷基，其中：(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；或(ix)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；或(x)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；或(xi)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；R10和R11中的每一个独立地选自下面(a)至(l)中共同描述的取代基：(a)氢；(b)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；(c)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；(d)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其每一个任选地被1-3个Rd取代；(e)-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6卤代烷基)或-C(O)O(C1-C6烷基)；(f)C2-C6烯基或C2-C6炔基；(g)C8-C14芳基环烷基，其中：(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；(h)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；(i)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；(j)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；(k)C3-C8环烷基或C3-C8环烯基，其每一个任选地被1-4个独立选择的Ra取代；且(l)C7-C12芳烷基，其中所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，前提是：R10和R11中的一个一定选自(b)、(c)、(g)、(h)、(i)、(j)和(k)；R12是：(i)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；或(ii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；或(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其每一个被1-3个Rd取代；或(iv)C8-C14芳基环烷基，其中：(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；或(v)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；或(vi)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；或(vii)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；R13是：(i)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；或(ii)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；或(iii)C8-C14芳基环烷基，其中：(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；或(iv)含有8-14个环原子的芳基杂环基，其中：(1)所述芳基部分任选地被1-4个独立选择的Rb取代，且(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；或(v)含有8-14个环原子的杂芳基杂环基，其中：(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且(2)所述杂环基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1-3个独立选择的Ra取代；或(vi)含有8-14个环原子的杂芳基环烷基，其中：(1)所述杂芳基部分中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1-3个独立选择的Rb取代；且(2)所述环烷基部分任选地被1-4个独立选择的Ra取代；Ra在每次出现时独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、氧代、硫代、＝NH、＝N(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；Rb在每次出现时独立地选自下面(aa)至(dd)中描述的取代基：(aa)C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；-O-(CH2)1-3-[O(CH2)1-3]1-3-H；-C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)，其中每一个的所述烷基部分任选地被1-3个独立选择的Re取代；(bb)卤素；羟基；氰基；硝基；-NH2；叠氮基；巯基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；-C(O)H；-C(O)(C1-C6烷基)；-C(O)(C1-C6卤代烷基)；-C(O)OH；-C(O)O(C1-C6烷基)；-C(O)NH2；-C(O)NH(C1-C6烷基)；-C(O)N(C1-C6烷基)2；-SO2(C1-C6烷基)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6烷基)；-SO2N(C1-C6烷基)2；(cc)含有5-6个环原子的C3-C6环烷基或杂环基，其中所述杂环基中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；并且其中所述苯基和杂环基中的每一个任选地被1-3个独立选择的Ra取代；及(dd)含有5-6个环原子的苯基或杂芳基，其中所述杂芳基中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；其中所述苯基或杂芳基中的每一个任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素；羟基；氰基；硝基；-NH2；-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；Rc在每次出现时独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；Rd在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和氰基；且Re在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；-NH2；-NH(C1-C6烷基)；-N(C1-C6烷基)2；-NHC(O)(C1-C6烷基)；氰基；-C(O)H；-C(O)(C1-C6烷基)；-C(O)(C1-C6卤代烷基)；-C(O)OH；-C(O)O(C1-C6烷基)；-C(O)NH2；-C(O)NH(C1-C6烷基)；-C(O)N(C1-C6烷基)2；-SO2(C1-C6烷基)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6烷基)；-SO2N(C1-C6烷基)2；和L3-(C1-C6亚烷基)-生物素，其中L3是-O-、-NH-、-NCH3-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)-或-NCH3C(O)-；或其可药用盐；前提是：当A是CH2，且R和R’根据定义(1)来定义时，R3和R6不能均为氢；前提是：当A是CH2，且R和R’根据定义(2)来定义时，R3不能为氢；前提是：当A是CH2，R和R’根据定义(1)来定义，Z是-OR12，且R12是未取代的苯基时，R3和R6不能均为氯；前提是：当A是CH2，R和R’根据定义(1)来定义，Z是-OR12，且R12是被经1-3个Re取代的吡啶基或烷基取代的苯基时，R3和R6不能均为溴；前提是：当A是CH(CH3)，R和R’根据定义(1)来定义，Z是NR10R11，R10是CH3，且R11是未取代的苯基时，R3和R6不能均为氢；及前提是：当A是CRA1RA2，且RA1和RA2中的一个是OH时，那么RA1和RA2中的另一个是C1-C3烷基。2.权利要求1所述的化合物，其中A是：(i)CRA1RA2，其中RA1和RA2中的每一个独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基、其中R9是氢或任选地被羟基或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基的OR9和在A与L1和L2之一之间形成的双键；或(ii)C＝O。3.权利要求1所述的化合物，其中A是CRA1RA2，其中RA1和RA2中的每一个独立地是氢、卤素、C1-C3烷基、OR9或在A与L1和L2之一之间形成的双键。4.权利要求1所述的化合物，其中A是CRA1RA2，其中RA1和RA2中的一个是氢、卤素、C1-C3烷基或OR9；并且RA1和RA2中的另一个是卤素、C1-C3烷基或OR9。5.根据权利要求4所述的化合物，其中与RA1和RA2连接的碳被四个不同的取代基取代。6.权利要求5所述的化合物，其中与RA1和RA2连接的碳为(R)或(S)构型。7.权利要求6所述的化合物，其中所述(R)构型的化合物基本上不含在与RA1和RA连接的碳原子处为(S)构型的化合物，并且其中所述(S)构型的化合物基本上不含在与RA1和RA2连接的碳原子处为(R)构型的化合物。8.权利要求5所述的化合物，其中所述化合物为(+)(右旋)或(-)(左旋)。9.权利要求8所述的化合物，其中所述(+)(右旋)化合物基本上不含为(-)(左旋)的化合物，并且其中所述(-)(左旋)化合物基本上不含为(+)(右旋)的化合物。10.权利要求1所述的化合物，其中R3选自卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、环丙基、-N3、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基。11.权利要求1所述的化合物，其中R3是卤代或C1-C6烷基。12.权利要求1所述的化合物，其中R和R’各自与C2和C3一起形成具有式(II)的稠合苯环：13.权利要求12所述的化合物，其中R6选自卤素、羟基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫代卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、环丙基、-N3、氰基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)和硝基。14.权利要求12所述的化合物，其中R6是卤代或C1-C6烷基。15.权利要求1所述的化合物，其中Z是：(i)-NR110R11；或(ii)-C(O)NR110R11；或(iii)-OR12；或(iv)-S(O)nR13，其中n为0、1或2；其中R10、R11、R12和R13中的每一个独立地选自：(a)氢；(b)C6-C10芳基，其任选地被1-4个Rb取代；或(c)含有5-14个环原子的杂芳基，其中1-6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rb取代；其中Rb在每次出现时独立地选自下面(aa)至(dd)中描述的取代基：(aa)C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；-O-(CH2)1-3-[O(CH2)1-3]1-3-H；C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)；(bb)卤素；羟基；氰基；硝基；-NH2；叠氮基；巯基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；-C(O)H；-C(O)(C1-C6烷基)；-C(O)(C1-C6卤代烷基)；-C(O)OH；-C(O)O(C1-C6烷基)；-C(O)NH2；-C(O)NH(C1-C6烷基)；-C(O)N(C1-C6烷基)2；-SO2(C1-C6烷基)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6烷基)；-SO2N(C1-C6烷基)2；(cc)含有5-6个环原子的C3-C6环烷基或杂环基，其中所述杂环基中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S；及(dd)含有5-6个环原子的苯基或杂芳基，其中所述杂芳基中的1-2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S；其中所述苯基或杂芳基中的每一个任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素；羟基；氰基；硝基；-NH2；-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基；C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。16.权利要求1所述的化合物，其选自：(R)-1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)-丙-2-醇；(S)-1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)-丙-2-醇；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(2-亚氨基吡啶-1(2H)-基)丙-2-醇；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基硫基)丙-2-醇；N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺；5-((3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)甲基)-3-(3-甲氧基苯基)-唑烷-2-酮；N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-3-甲氧基苯胺；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)-丙-2-酮；N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-甲氧基丙基)-3-甲氧基苯胺；1-(3，6-二甲基-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇；1-(3-溴-6-甲基-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)-丙-2-醇；1-(3，6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇；1-(5-溴-2，3-二甲基-1H-吲哚-1-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；1-(3，6-二溴-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；1-(3-叠氮基苯基氨基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；1，3-二(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；1-(9H-咔唑-9-基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基-N-(3-甲氧基苯基)-丙酰胺；5-(2-羟基-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙基)-8-甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2(5H)-羧酸乙酯；4-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-1-(苯基氨基)丁-2-醇；N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙基)苯胺；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-4-(苯基氨基)丁-2-醇；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(吡啶-2-基氨基)丙-2-醇；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-((3-甲氧基苯基)(甲基)-氨基)丙-2-醇；3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-1-(3-甲氧基苯基氨基)-1-(甲基硫基)丙-2-酮；3-氨基-1-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)吡啶1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇；N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-3-甲氧基-N-甲基苯胺；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-甲氧基丙-2-醇；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-4-苯基丁-2-醇；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(1H-吲哚-1-基)丙-2-醇；3-(1-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)丙-1-醇；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-乙氧基苯基氨基)丙-2-醇；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基亚磺酰基)丙-2-醇；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基磺酰基)丙-2-醇；1-(3-溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇；N-(5-(3-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙基氨基)苯氧基)戊基)-2-(7-(二甲基氨基)-2-氧代-2H-色烯-4-基)乙酰胺；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇；N-(2-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙氧基)乙基)-乙酰胺；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(吡啶-3-基氨基)丙-2-醇；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(吡啶-4-基氨基)丙-2-醇；1-(2，8-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5(2H)-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2，2-二氟丙基)-3-甲氧基苯胺；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(邻甲苯基氨基)丙-2-醇；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(间甲苯基氨基)丙-2-醇；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(2-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(萘-1-基氨基)丙-2-醇；1-(4-溴苯基氨基)-3-(3，6-二氯-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；1-(4-溴苯基氨基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(4-乙氧基苯基氨基)丙-2-醇；1-(4-氯苯基氨基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯乙基氨基)丙-2-醇；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(2-羟基乙基氨基)丙-2-醇；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(2，4-二甲氧基苯基氨基)丙-2-醇；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(2，3-二甲基苯基氨基)丙-2-醇；1-(2-氯苯基氨基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；1-(叔丁基氨基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(异丙基氨基)丙-2-醇；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(4-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(间甲苯基氨基)丙-2-醇；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3，5-二甲基苯基氨基)丙-2-醇；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3，4-二甲基苯基氨基)丙-2-醇；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3，4-二甲基苯基氨基)丙-2-醇；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(2，5-二甲基苯基氨基)丙-2-醇；1-(4-溴苯基氨基)-3-(2，3-二甲基-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇；1-(2，3-二甲基-1H-吲哚-1-基)-3-(4-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇；1-(2，3-二甲基-1H-吲哚-1-基)-3-(4-乙氧基苯基氨基)丙-2-醇；1-(2，3-二甲基-1H-吲哚-1-基)-3-(对甲苯基氨基)丙-2-醇；1-(2，3-二甲基-1H-吲哚-1-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇草酸盐；1-(1H-吲哚-1-基)-3-(4-甲氧基苯基氨基)丙-2-醇盐酸盐；1-(1H-吲哚-1-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇草酸盐；1-(3，4-二氢-1H-咔唑-9(2H)-基)-3-(间甲苯基氨基)丙-2-醇；1-(9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；1-(3，6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基氨基)丙-2-醇；1-(9H-咔唑-9-基)-3-(对甲苯基氨基)丙-2-醇；1-(3，6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(对甲苯基氨基)丙-2-醇；1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(对甲苯基氨基)丙-2-醇；N-(4-(3-(9H-咔唑-9-基)-2-羟基丙氧基)苯基)乙酰胺；1-(9H-咔唑-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇；1-(9H-咔唑-9-基)-3-(4-甲氧基苯基氨基)丙-2...

【专利技术属性】
技术研发人员：史蒂文·L·麦克奈特，安德鲁·A·皮珀，约瑟夫·M·雷迪，杰夫·K·德布拉班德尔，
申请(专利权)人：得克萨斯州大学系统董事会，
类型：发明
国别省市：美国,US