四环素化合物的盐和多晶型物制造技术

本文提供用于治疗四环素化合物敏感状态的化合物的晶形，包括盐和多晶型物在此被提供。晶体化合物用于治疗或预防疾病和病症例如细菌感染和肿瘤以及其它对于四环素类化合物通常已知的用途。

Salt and polycrystalline of tetracycline compounds

The crystal forms of compounds for the treatment of tetracycline compounds sensitive state, including salts and polymorphs, are provided herein. Crystalline compounds are used in the treatment or prevention of diseases and diseases such as bacterial infections and tumors, and other commonly known uses for tetracycline compounds.

【技术实现步骤摘要】
四环素化合物的盐和多晶型物本申请是申请日为2009年5月26日、专利技术名称同上、专利申请号201510265009.X的中国申请的分案申请。相关申请本申请依据35U.S.C.119(e)，要求于2008年5月23日递交的待审的美国临时申请第61/128712号的优先权益，其全部内容通过参照结合到本文中。专利技术背景四环素类抗生素的开发是系统筛选自全世界许多地区采集的土壤样本用于证明能够产生杀菌和/或抑菌组合物的微生物的直接结果。这些新化合物中的第一个于1948年以名称金霉素(chlortetracycline)进入市场。两年后，土霉素(oxytetracycline)成为可利用的。这些化合物化学结构的阐明证实了它们的相似性并在1952年为这组抗生素第三个成员四环素的生产提供了分析基础。一类新的不含早期四环素类中存在的环连接的甲基的四环素类化合物于1957年被制备并在1967年成为普遍使用的；并且到1972年米诺环素(minocycline)被投入使用。最近，已将研究努力集中在开发于不同治疗条件和给药途径下有效的新型四环素抗生素组合物。新的四环素类似物也已被研究，它们可证明与最初引入的四环素类化合物等效或者更加有效。实例包括美国专利第2980584、2990331、3062717、3165531、3454697、3557280、3674859、3957980、4018889、4024272和4126680号。这些专利为药用活性四环素和四环素类似物组合物范围内的代表。在历史上，在它们被初步开发和引入后不久，发现四环素类为药理学上对抗立克次体、多种革兰氏阳性和革兰氏阴性菌高度有效的；并且药物对性病淋巴肉芽肿、包涵体性结膜炎和鹦鹉热有作用。因此，四环素类被称为“广谱”抗生素。伴随随后建立的它们的体外抗微生物活性、在实验性感染中的有效性和药理性质，四环素类作为一类抗生素迅速成为广泛用于各种治疗目的的药物。然而，四环素类对主要和次要疾病和疾患两者的广泛使用直接导致对这些抗生素产生抗性，甚至在共生菌和病原菌两者的高度易敏菌种(susceptiblebacterialspecies)(例如肺炎双球菌和沙门氏菌)中出现抗性。四环素抗性生物的出现已经导致在选择抗生素时，四环素类和四环素类似物组合物的使用普遍降低。每一种药用化合物具有最佳的治疗血药浓度和致死浓度。化合物的生物利用度决定了药物制剂中获得理想血药水平必要的剂量强度(dosagestrength)。如果药物可结晶为两种或更多种生物利用度不同的多晶型物，最佳剂量应依存在于剂型中的多晶型而定。一些药物显示在治疗和致死浓度之间的狭窄容许极限(narrowmargin)。例如，氯霉素-3-棕榈酸酯(CAPP)为一种已知可以至少三种多晶型物和一种无定形形式的广谱抗生素。最稳定的晶形A上市。在该多晶型物与另外一种晶型B两者之间的生物活性差异为因子8，因此如果由于加工和/或贮存期间的变化无意中作为晶型B给药，那么就造成了致命的过量给予化合物的可能性。因此，管理机构例如美国食品药品监督管理局已开始密切控制固体剂型中活性成分的多晶型物的含量。通常，对于以多晶型存在的药物，如果除了纯的、热力学优选的多晶型物以外的任何物质打算上市，管理机构可需要一批批地监测。因此，对于医疗和商业原因两者而言，制备和上市以其热力学最稳定的多晶型物存在的、基本上不含其他动力学有利的多晶型物的纯的药物变得非常重要。例如，已知化合物的盐形式和游离化合物或盐的多晶型形式在制药领域中影响例如化合物的溶解性、溶出率、生物利用度、化学和物理稳定性、流动性、破碎性和可压缩性以及基于化合物的药物产品的安全性和效力(参见例如Knapman,ModernDrugDiscovery,2000,3(2):53)。因此，具有最佳物理和化学性质的化合物的盐形式或游离碱的鉴定将促进四环素化合物作为药物的开发。最有用的这样的物理和化学性质包括：容易和可再生式(reproducible)制备、结晶性、非吸湿性、水溶性、对可见和紫外光的稳定性、在温度和湿度的加速稳定性条件下低的降解速率、同分异构体形式之间的低异构化速率和长期给予人体的安全性。专利技术概述在一个实施方案中，本专利技术至少部分地涉及氨基烷基四环素化合物，以下化合物1的稳定固态形式例如晶体形式：(4S,4AS,5AR,12AS)-4-7-双(二甲基氨基)-9{[(2,2-二甲基丙基)氨基]甲基}-3,10,12,12A-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4A,5,5A,6,11,12A-八氢并四苯-2-甲酰胺(9-(2,2-二甲基-丙基-氨基甲基)-米诺环素)。在另一个实施方案中，本专利技术至少部分地涉及化合物1的HCl盐。在另一个实施方案中，本专利技术至少部分地涉及化合物1的甲苯磺酸盐(对-甲苯磺酸盐)。在另一个实施方案中，本专利技术至少部分地涉及化合物1的甲磺酸盐。在另一个实施方案中，本专利技术至少部分地涉及化合物1的稳定晶形。在另一个实施方案中，本专利技术至少部分地涉及化合物1的稳定晶形。例如，盐的稳定晶形为化合物1的甲苯磺酸盐、HCl盐或甲磺酸盐的稳定晶形。在另一个实施方案中，本专利技术至少部分地涉及化合物1的多晶型物。在另一个实施方案中，本专利技术至少部分地涉及化合物1的盐的多晶型物。例如，本专利技术涉及化合物1的甲苯磺酸盐的多晶型物。本专利技术部分地涉及化合物1的1型多晶型物。本专利技术部分地涉及化合物1的2型多晶型物。本专利技术部分地涉及化合物1的3型多晶型物。例如，化合物1的甲苯磺酸盐的1型多晶型物采用CuKα辐射在约8.06、13.02和18.83°2θ具有X-射线粉末衍射峰。在一些实施方案中，化合物1的甲苯磺酸盐的1型多晶型物采用CuKα辐射在约8.06、11.41、13.02、18.83、20.54和24.53°2θ具有X-射线粉末衍射峰。在一些实施方案中，化合物1的甲苯磺酸盐的1型多晶型物采用CuKα辐射在约5.60、8.06、8.57、11.41、13.02、15.58、18.83、20.54和24.53°2θ具有X-射线粉末衍射峰。例如，化合物1的甲苯磺酸盐的1型多晶型物在约0℃-约70℃范围内的温度下稳定。在一些实施方案中，化合物1的甲苯磺酸盐的1型多晶型物在约5℃-约50℃范围内的温度下稳定。在一些实施方案中，化合物1的甲苯磺酸盐的1型多晶型物在约20℃-约30℃范围内的温度下稳定。通过将所述化合物1的甲苯磺酸盐自异丙醇中结晶可得到化合物1的甲苯磺酸盐的1型多晶型物。例如，化合物1的甲苯磺酸盐的2型多晶型物采用CuKα辐射在7.82、11.88、16.12和21.46°2θ具有X-射线粉末衍射图峰。例如，化合物1的甲苯磺酸盐的3型多晶型物采用CuKα辐射在5.11、8.89、10.34、11.76和15.60°2θ具有X-射线粉末衍射图峰。在又一个实施方案中，本专利技术包括含有化合物1的晶体形式和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药用组合物。例如，本专利技术的药用化合物组合物包括含有化合物1的多晶型物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的组合物。在另一个实施方案中，本专利技术的药用化合物组合物包括化合物1的盐和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。例如，盐可为HCl盐、甲苯磺酸盐或甲磺酸盐。在一个实本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物1的甲苯磺酸盐的晶型在制备用于在有需要的患者中治疗细菌感染的药物中的应用：

【技术特征摘要】
2008.05.23 US 61/1287121.化合物1的甲苯磺酸盐的晶型在制备用于在有需要的患者中治疗细菌感染的药物中的应用：(1)其中化合物1的甲苯磺酸盐的晶型是采用CuKα辐射具有在5.11、8.89、10.34、11.76、13.70、14.81、15.60、17.23、17.93、18.35、18.74、19.00、20.15、20.36、20.65、21.65、22.59、23.25、23.71、24.94、25.43、26.12、26.64、27.15和27.55°2θ包含峰的X-射线粉末衍射图表征的多晶型物。2.权利要求1的应用，其中所述细菌感染与革兰氏阴性菌有关。3.权利要求1的应用，其中所述细菌感染与革兰氏阳性菌有关。4.权利要求1的应用，其中所述细菌感染与克雷伯氏肺炎杆菌(K.pneumoniae)、沙门氏菌属(Salmonella)、希拉肠球菌(E.hirae)、鲍曼不动杆菌(A.baumanii)、卡他布兰汉菌(B.catarrhalis)、流感嗜血杆菌(H.influenzes)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、屎肠球菌(E.faecium)、大肠杆菌(E.coli)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)或粪肠球菌(E.faecalis)有关。5.权利要求1的应用，其中所述细菌感染对其它四环素类抗生素有抗性。6.权利要求5的应用，其中所述其它四环素类抗生素选自以下组成的组：四环素、米诺环素、强力霉素、山环素、金霉素、去甲金霉素、土霉素、螯霉素、罗利环素、赖甲环素、甲烯土霉素、阿哌环素、氯莫环素、匹哌环素、mepylcycline、甲葡环素、胍甲环素、培莫环素和乙莫环素。7.一种药用组合物在制备用于在有需要的患者中治疗细菌感染的药物中的应用，所述组合物包含药学上可接受的赋形剂或载体和化合物1的甲苯磺酸盐的晶型：(1)其中化合物1的甲苯磺酸盐的晶型是采用CuKα辐射具有在5.11、8.89、10.34、11.76、13.70、14.81、15.60、17.23、17.93、18.35、18.74、19.00、20.15、20.36、20.65、21.65、22.59、23.25、23.71、24.94、25.43、26.12、26.64、27.15和27.55°2θ包含峰的X-射线粉末衍射图表征的多晶型物。8.权利要求7的应用，其中所述药学上可接受的载体是稀释剂。9.权利要求7的应用，其中所述多晶型物以纯的形式存在。10.权利要求7的应用，其中所述细菌感染与革兰氏阴性菌有关。11.权利要求7的应用，其中所述细菌感染与革兰氏阳性菌有关。12.权利要求7的应用，其中所述细菌感染与克雷伯氏肺炎杆菌(K.pneumoniae)、沙门氏菌属(Salmonella)、希拉肠球菌(E.hirae)、鲍曼...

【专利技术属性】
技术研发人员：R维托维奇，T瓦乔尔，
申请(专利权)人：帕拉特克药品公司，
类型：发明
国别省市：美国,US