一种新型的EZH2抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及人组蛋白甲基转移酶EZH2的野生型和Y641F突变型的抑制剂，其具有式(I)的结构。本发明专利技术还提供使用该抑制剂治疗与EZH2活性相关的癌症或癌前病症的方法和用途。

A new type of EZH2 inhibitor and its use

The invention relates to a wild-type and Y641F mutant inhibitor of human histone methyltransferase EZH2, which has a (I) structure. The invention also provides methods and uses for treating cancer or precancerous diseases associated with EZH2 activity by using the inhibitor.

【技术实现步骤摘要】
一种新型的EZH2抑制剂及其用途
本专利技术涉及人组蛋白甲基转移酶EZH2的野生型以及其某些突变形式的抑制剂、以及使用该抑制剂治疗与EZH2活性相关的癌症或癌前病症的方法和用途。
技术介绍
在真核细胞中，DNA与组蛋白包装形成染色质。约150碱基对的DNA在组蛋白的八聚体(组蛋白2A、2B、3和4各两个)上缠绕两圈形成核小体——染色质的基本单位。染色质有序结构的变化能引起关联基因转录中的改变。该过程高度受控，因为基因表达模式的改变深度影响基础细胞过程，诸如分化、增殖和凋亡。通过共价修饰组蛋白，特别是对其N端尾部的修饰来介导对染色质结构(并因而对转录)变化的控制。这些修饰通常称为表观遗传学修饰，因为它们能造成基因表达中的可遗传改变，但不影响所述DNA本身的序列。氨基酸侧链的共价修饰(例如，甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化)是酶促介导的。向组蛋白上的特定氨基酸位点选择性添加甲基基团受到被称为组蛋白甲基转移酶(histonemethyltransferases，HMT)的独特酶家族作用的控制。具体基因的表达水平受相关的组蛋白位点处一个或多个甲基基团的存在与否影响。具体组蛋白位点处的甲基基团的特定作用持续直至所述甲基基团被组蛋白去甲基化酶移除，或持续直至所述修饰的组蛋白通过核小体转换被替代。以类似的方式，其它酶类能够用其它化学物质修饰DNA和组蛋白，并且其它酶也能移除这些物质来控制基因表达。必须严格控制转录调节幕后的生化系统有序体系，从而最优化地进行细胞生长和分化。当这些控制被负责DNA和组蛋白修饰的酶的异常表达和/或活性干扰时，产生疾病状态。例如，在人癌症中，越来越多的证据提示表观遗传酶活性失调导致癌症相关的细胞增殖失控及其它癌症相关表型，例如增强的细胞迁移和入侵。除了癌症外，有越来越多的证据显示表观遗传酶在众多其它人类疾病中的作用，包括代谢疾病(例如糖尿病)、炎性疾病(例如克罗恩氏病)、神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病)和心血管疾病。因此，选择性调节表观遗传酶的异常作用就一定范围疾病的治疗而言具有广泛前景。果蝇zeste基因增强因子同源物2(enhancerofzestehomolog2，EZH2)催化组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化(trimethylatedlysine-27ofhistoneH3，H3K27m3)，调节染色体结构是其主要作用。多种肿瘤都有EZH2的高表达，与肿瘤的恶性进程、侵袭性、转移能力关系密切。EZH2的功能主要有：催化组蛋白甲基化，参与DNA甲基化和干扰DNA修复。EZH2属于PcG(多梳组)基因家族。PRC1(多梳抑制复合物1)和PRC2(多梳抑制复合物2)两种复合体分别起着维持基因抑制和起始基因沉默的作用。EZH2与EED、SUZ12基因共同构成PRC2复合物，EZH2作为PRC2的催化亚甲基，通过其组蛋白甲基转移酶中高度保守的SET区域可催化H3K27m3和H3K9m3从而抑制转录，在染色体水平调节基因活性。PRC2和PRC3中的EZH2能够与DNA甲基转移酶相互配合，增强其活性。研究显示一些EZH2靶点基因与DNA甲基转移酶的结合需要EZH2的帮助。此外，EZH2靶基因启动子甲基化也需要EZH2协助。EZH2对于DNA甲基转移酶来说，起到了一个募集作用。生化和基因研究提供证据显示果蝇(Drosophila)PcG蛋白在至少两个不同蛋白复合物中起作用，所述蛋白复合物为多梳抑制复合物1(PRC1)和ESC-E(Z)复合物(也称作多梳抑制复合物2(PRC2))，尽管所述复合物的组成可为动态(Otte等，CurrOpinGenetDev，2003，13：448-54)。果蝇(Drosophila)中的研究和哺乳动物细胞中的研究证明，ESC-E(Z)/EED-EZH2(即PRC2)复合物具有固有的组蛋白甲基转移酶活性。该复合物一般包括EED、EZH2、SUZ12和RbAp48或其果蝇(Drosophila)同源物。然而，仅包括EED、EZH2和SUZ12的重建复合物保留对组蛋白H3第27位赖氨酸的组蛋白甲基转移酶活性(美国专利7,563,589)。在构成PRC2复合物的各种蛋白中，EZH2(Zeste增强子同源物2)是催化亚基。EZH2的催化位点进而存在于SET结构域，所述SET结构域是在若干染色质相关蛋白质(包括三胸组和多梳组的成员)中发现的高度保守序列基序(以Su(var)3-9命名，Zeste增强子，三胸)。SET结构域是除H3-K79甲基转移酶DOT1以外所有已知组蛋白赖氨酸甲基转移酶的特征。与EZH2维持多能外胚层细胞的表观遗传修饰模式的作用一致，Cre介导的EZH2去除引起细胞中组蛋白H3-K27甲基化的缺失。此外，前列腺和乳癌细胞系和组织的研究显示EZH2和SUZ12水平与这些癌症的侵袭性之间的强烈相关性(Bracken等，EMBOJ(2003)，22：5323-35；Kirmizis等，MolCancerTher(2003)，2：113-21；Kleer等，ProcNatlAcadSciUSA(2003)，100：11606-11；Varambally等，Nature(2002)，419：624-9)。近期，报道EZH2的体细胞突变与滤泡性淋巴瘤(FL)和弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的生发中心B细胞样(GCB)亚型相关(Morin等，NatGenet(2010)，42：181-5)。在所有情况中，发现突变EZH2基因的出现是杂合的，并且通过转录组测序在所述突变样品中检测到野生型和突变等位基因的表达。目前，关于治疗大多数弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗标准是R-CHOP方法。目前进入临床二期的EZH2的小分子抑制剂有EPZ6438(Tazemetostat)，其用于治疗非霍奇金B细胞淋巴瘤(参见US8765732B2、US20140128393A1、US20151163A1)。此外还有目前进入临床一期的葛兰素史克研发的GSK126(CASNo.：1346574-57-9)，其也是一种EZH2的小分子抑制剂，用于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤。
技术实现思路
本专利技术提供野生型或突变型EZH2的抑制剂。具体而言，本专利技术的化合物包括式(I)的化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、代谢物或前体药物：其中，Y选自氰基、氨酰基、任选被1个R4基团取代的烷基氨基、任选被1-3个独立的R4基团取代的芳基、任选被1-3个独立的R4基团取代的杂芳基、和任选被1-3个独立的R4基团取代的杂环烷基烷基氨基；R1为烷基；R2选自氢、烷基和环烷基烷基；R3选自烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷基芳基、和二环[2.2.1]庚-2-烯基；R4独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、烷酰基、任选被1个R5基团取代的烷基氨基、任选被1个R5基团取代的烷基磺酰胺基、任选被1个R5基团取代的环烷基磺酰胺基、任选被1-3个独立的R5基团取代的杂环烷基、任选被1-3个独立的R5基团取代的杂环烷基羰基、任选被1-3个独立的R5基团取代的杂环烷基烷基、任选被1-3个独立的R5基团取代的杂环烷基烷氧基、任选被1-3个独立的R5基团取代的杂环烷基羰基烷基、和任选被1-3个独立的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：

【技术特征摘要】
1.一种式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：其中，Y选自氰基、氨酰基、任选被1个R4基团取代的烷基氨基、任选被1-3个独立的R4基团取代的芳基、任选被1-3个独立的R4基团取代的杂芳基、和任选被1-3个独立的R4基团取代的杂环烷基烷基氨基；R1为烷基；R2选自氢、烷基和环烷基烷基；R3选自烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷基芳基、和二环[2.2.1]庚-2-烯基；R4独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、烷酰基、任选被1个R5基团取代的烷基氨基、任选被1个R5基团取代的烷基磺酰胺基、任选被1个R5基团取代的环烷基磺酰胺基、任选被1-3个独立的R5基团取代的杂环烷基、任选被1-3个独立的R5基团取代的杂环烷基羰基、任选被1-3个独立的R5基团取代的杂环烷基烷基、任选被1-3个独立的R5基团取代的杂环烷基烷氧基、任选被1-3个独立的R5基团取代的杂环烷基羰基烷基、和任选被1-3个独立的R5基团取代的芳氧基；R5独立地选自氨基、烷基、烷酰基、烷基氨基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、和氨基保护基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：其中Y选自氰基、氨酰基、(2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基、苯基、吡啶基、噻吩基、(2-吗啉乙基)氨基、和(3-吗啉丙基)氨基，其中苯基、吡啶基、噻吩基、(2-吗啉乙基)氨基、和(3-吗啉丙基)氨基任选地被1-3个独立的R4基团取代；并且其中R4独立地选自氟、氯、氰基、甲基、甲氧基、乙酰基、(2-(二甲基氨基)乙基)氨基、(2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基、异丙基磺酰胺基、环丙基磺酰胺基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌嗪基、吗啉-4-羰基、吗啉甲基、哌啶甲基、哌嗪甲基、吗啉乙氧基、吗啉丙氧基、吗啉-4-羰基甲基、和苯氧基，其中哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌嗪基、吗啉-4-羰基、吗啉甲基、哌啶甲基、哌嗪甲基、吗啉乙氧基、吗啉丙氧基、吗啉-4-羰基甲基、和苯氧基任选地被1-3个独立的R5基团取代；并且其中R5独立地选自氨基、甲基、乙基、异丙基、乙酰基、二甲基氨基、羟甲基、环丙基、环丙基甲基、吡咯基、和叔丁氧羰基。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，其中R1选自甲基、乙基、和丙基；R2选自甲基、乙基、丙基、和环丙基甲基；R3选自异丙基、新戊基、叔戊基、戊-3-基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、呋喃基、甲基苯基、和二环[2.2.1]庚-2-烯基。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，其中Y为被R4基团取代的苯基、吡啶-3-基、或吡啶-4-基；并...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘青松，刘静，吕凤超，胡晨，汪文亮，王傲莉，齐紫平，梁小飞，王文超，任涛，王蓓蕾，王黎，
申请(专利权)人：中国科学院合肥物质科学研究院，
类型：发明
国别省市：安徽,34