本发明专利技术涉及芴、蒽、呫吨、二苯并环庚酮和吖啶的衍生物及其用途。特别地，本文公开化学剂如芴、蒽、呫吨、二苯并环庚酮和吖啶和类似杂环结构的二磺酰胺衍生物，包括其盐，所述化学剂可用作抗癌和抗肿瘤剂，特别是当此类化学剂调控Wnt/β‑联蛋白信号途径的活性和减少细胞如癌细胞中β‑联蛋白水平时，或者当化学剂调控包括癌细胞在内的细胞系统中的基因表达水平时，可用作抗癌和抗肿瘤剂，还公开制备此类化学剂的方法，以及含有此类化学剂作为活性成分的药用组合物和用这些药用组合物作为治疗剂的方法。
Derivatives of fluorene, anthracene, xanthone, two benzoheptanone and acridine and their uses
The invention relates to fluorene, anthracene, xanthone, two benzoheptanone and acridine derivatives and their uses. In particular, this article discloses chemical agents such as fluorene, anthracene, tonnes, two benzoxanone and acridine and two sulfonamide derivatives similar to heterocyclic structures, including their salts, which can be used as anticancer and antineoplastic agents, especially when such chemicals regulate the activity of Wnt/ beta couplet signal pathway and reduce cells such as cancer cells. It is used as an anticancer and antitumor agent, as well as a method for the preparation of such chemicals, as well as a medicinal composition containing such chemicals as active ingredients, and the use of these medicinal compositions as a therapeutic agent when the level of the gene expression level in the cell system, including cancer cells is regulated by a chemical agent. Method.
【技术实现步骤摘要】
芴、蒽、呫吨、二苯并环庚酮和吖啶的衍生物及其用途本申请是申请号为200880023589.X，申请日为2008年5月9日，专利技术名称为“芴、蒽、呫吨、二苯并环庚酮和吖啶的衍生物及其用途”的专利技术专利申请的分案申请。本申请要求2007年5月10日提交的美国临时申请60/928,592和2007年10月15日提交的60/999,153的优先权，其公开通过引用完全结合到本文中。
本专利技术涉及用于治疗癌症的新化合物及其使用方法的领域。
技术介绍
Wnt/β-联蛋白信号途径被认为是癌症的主要信号途径之一，被视为许多肿瘤类型特别是结肠肿瘤的治疗干预的有效目标。多细胞生物体的细胞具有相互识别和传递信号的能力，有时距离相当远。通过产生由一个细胞产生的信号分子然后与不同细胞上的特异性受体结合，可完成此类信号传递。此类信号途径涉及各种疾病过程，包括癌症。通过受体结合然后增加细胞内β-联蛋白的Wnt信号传递被称为经典(canonical)途径。Wnt蛋白形成高度保守的分泌信号分子家族，所述分子调节细胞与细胞相互作用，涉及癌症的发病机制。Wnt蛋白与细胞表面的Frizzled和LRP家族的受体结合。通过几种胞质中继组分，将信号转导至β-联蛋白，然后进入细胞核，与TCF形成复合物以激活Wnt靶基因的转录。在这种途径中，Wnt多肽存在于信号细胞表面上，或由细胞释放并最终接触另一个细胞的特异性细胞表面受体。在靶细胞上的此类受体包括Frizzled/LRP受体(LRP＝LDL-受体-相关蛋白)，它们将信号传递至细胞内蛋白，如β-联蛋白，其通过连续降解(通常由蛋白体介导)通常保持在相当低的稳态水平。这由含有蛋白GSK-3/APC/Axin(GSK-3＝糖原合成酶激酶和APC＝腺瘤性结肠息肉病)的复合物控制。Wnt结合在靶细胞表面上的结果是抑制β-联蛋白降解，从而使后者蓄积，进入细胞核内，与转录调节剂结合以打开基因。业已发现促进Wnt信号途径组成型激活的突变可导致癌症。[综述参阅Logan和Nusse，″TheWntSignalingPathwayinDevelopmentandDisease(在发育和疾病中的Wnt信号途径)，″在Ann.Rev.CellDev.Biol.，20：781-810(2004)中]例如，Axin2突变使个体容易患结肠癌(Lammi等，Am.J.Hum.Genet.，74：1043-50(2004))。再例如，家族性腺瘤性息肉病(FAP)，一种以结肠和直肠多发息肉为特征的遗传性疾病，通常由APC(另一种Wnt信号途径蛋白)切断引起，其促进Wnt途径的畸变激活[参阅：Kinzler等，Science，253：661-665(1991)]在结肠癌及其它肿瘤类型中也已发现APC和β-联蛋白突变(综述参阅Giles等，Biochim.Biophys.Acta，1653：1-24(2003))。此外，导致功能丧失的Axin突变可见于肝细胞癌。[参阅：Satoh等，Nat.Genet.，24：245-50(2000)]因此，使Wnt信号和β-联蛋白调控中断的任何突变或其它细胞事件对于癌症的发生很重要。因为此类致癌事件与β-联蛋白水平提高有关(即β-联蛋白水平独立于Wnt)，所以重新建立这种连接或减少β-联蛋白的小的有机化合物或其它药物将有助于减轻癌性过程，可用作抗肿瘤剂。本专利技术提供降低肿瘤细胞中β-联蛋白水平的采用芴、蒽、呫吨、二苯并环庚酮和吖啶的二磺酰胺衍生物形式的此类药物。本领域已知具有被芳族胺取代的磺酰胺基的结构上相关的芴和蒽衍生物(参阅如US2004/0019042)是包含P2X3和P2X2/3的受体的抑制剂，可用于治疗和预防疾病如膀胱过度活动症、遗尿或尿痛。但是，本文显示，可制备新的结构上相关的化合物，用作Wnt/β-联蛋白途径的调节剂。已知β-联蛋白是Wnt信号途径调节剂(参阅Willert和Nusse，CurrentOpinioninGeneticsandDevelopment(遗传和发育的新观点)，8：95-102(1998)。
技术实现思路
本专利技术提供干扰Wnt信号途径和减低癌细胞中β-联蛋白水平的用于治疗癌症的新化合物，及其合成方法。在具体实施方案中，这些化合物包括降低肿瘤细胞中β-联蛋白水平的芴、蒽、呫吨、二苯并环庚酮和吖啶的二磺酰胺衍生物。本专利技术化合物具有式I结构：其中n＝0-2，其中当n＝1时，X选自CH2、O、NRA、CO和C＝NORA，其中当n＝2时，X＝CH2Y＝O、S、NORA或NRA其中RA选自H、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、-C(＝O)RB、-C(＝O)ORB、-C(＝O)NRBRC、-C(＝NRB)RC、-NRBRc、杂环烷基、芳基或多芳族、杂芳基、芳基烷基和烷基芳基其中所述RB和Rc各自独立是H、烷基或杂烷基，U和V各自独立选自C＝O和O＝S＝O，其中当U是C＝O时，V不是C＝O，R1、R2、R3和R4各自独立选自H、烷基、杂烷基、环烷基、芳基环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基，所述R1、R2和所述R3、R4可各自独立结合以形成杂环烷基，R5和R6各自独立选自H、OH、SH、烷氧基、硫代烷氧基、烷基、卤素、CN、CF3、NO2、COORD、CONRDRE、NRDRE、NRDCORE、NRDSO2RE和NRFCONRDRE；其中RD、RE和RF独立是H、烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基；其中如果X是O、Y是O且U和V都是O＝S＝O，则NR1R2和NR3R4不相同，其中R1和R3各自独立选自H和低级烷基，其中R2和R4各自独立选自低级烷氧基(低级烷基)、二(低级)烷基氨基(低级)烷基、卤代苄基、吗啉代(低级)烷基，或者NR1R2和NR3R4独立选自哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基(piperazino)、N-苯基哌嗪-1-基、乙氨基或取代的甘氨酸，其中当X是(CH2)2、Y是O或NOH且U和V各自是O＝S＝O时，则R1、R2、R3和R4无一是甲基，其中当n＝0、Y是O或NOH且U和V各自是O＝S＝O时，则NR1R2和NR3R4不相同，且R1、R2、R3和R4各自独立选自C1-C5烷基、C10烷基、C16烷基、C17烷基、苯基、苄基、萘基、哌嗪-1-基(piperizino)、吡啶基、吡唑基、苯并咪唑基、三唑基；或者NR1R2和NR3R4独立是哌啶子基、吗啉代或哌嗪-1-基，其中当X是CO、Y是O且U和V各自是O＝S＝O时，则NR1R2和NR3R4不一样，其中R1、R2、R3和R4各自独立选自甲基、乙基、羟基-C1-C3-烷基、SH、RO、COOH、SO、NH2和苯基；NR1R2和NR3R4独立选自未被取代的哌啶子基、N-甲基哌嗪-1-基或N-甲基高哌嗪-1-基，其中当X是C＝O或C＝NOH，Y是O或NOH，U和V各自是O＝S＝O，R1或R2其中之一和R3或R4其中之一是苯基时，则R1或R2和R3或R4中的另一个不是H或烷基，包括其所有药学上可接受的盐、酯、酰胺、立体异构体、几何异构体、溶剂化物或前药。在具体实施方案中，本专利技术化合物包括表2-13的那些化合物，所述化合物各自或以任何组合构成本专利技术。本专利技术还提供本专利技术的任何化合物如表1-1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有式I结构的化合物
【技术特征摘要】
2007.05.10 US 60/928592;2007.10.15 US 60/9991531.一种具有式I结构的化合物其中X选自NRA和C＝NORA，Y是O、S、NORA或NRA，其中RA选自H、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、-C(＝O)RB、-C(＝O)ORB、-C(＝O)NRBRC、-C(＝NRB)RC、-NRBRC、杂环烷基、芳基或多芳基、杂芳基、芳基烷基和烷基芳基，其中所述RB和RC各自独立是H、烷基或杂烷基，R1、R2、R3和R4各自独立选自H、烷基、杂烷基、环烷基、芳基环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基，所述NR1R2和NR3R4可各自独立结合以形成6-至15-元杂环烷基，或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、立体异构体或几何异构体。2.权利要求1的化合物，其中X是NRA，并且Y是O或S。3.权利要求1的化合物，其中X是NRA，并且Y是NOR...
【专利技术属性】
技术研发人员：WM乔罗迪，Y藏，K祖克，JWH沃特，Z奥勒，J斯特罗维尔，G奥勒，S彻拉潘，J帕迪亚，
申请(专利权)人：多格伍德药品公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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