一种用于经皮冠状动脉介入治疗的给药系统技术方案

本发明专利技术公开了一种用于经皮冠状动脉介入治疗的给药系统，其包括：腺苷；用于输注腺苷的输注耗材；用于在机体内催化过多的腺苷代谢、并激活下游AMPK通路的腺苷激酶；用于输注腺苷激酶的输注耗材。该给药系统能够降低腺苷激酶突变或活性不足患者的经皮冠状动脉介入治疗后的腺苷滞留，增加腺苷激酶活性，从而降低心肌再灌注损伤，提高腺苷的心肌再灌注保护作用。

A drug delivery system for percutaneous coronary intervention

The present invention discloses a drug delivery system for percutaneous coronary intervention, which includes adenosine, infusion of adenosine infusion consumables, adenosine kinase used to catalyze excessive adenosine metabolism in the body, and to activate the downstream AMPK pathway; for infusion of adenosine kinase infusion consumables. The drug delivery system can reduce adenosine retention after percutaneous coronary intervention, increase adenosine kinase activity, reduce myocardial reperfusion injury and improve the protective effect of adenosine reperfusion.

【技术实现步骤摘要】
一种用于经皮冠状动脉介入治疗的给药系统
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种适用于腺苷激酶突变或活性不足人群的经皮冠状动脉介入治疗的给药系统，尤其涉及一种适用于腺苷激酶突变或活性不足的急性心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗的腺苷与腺苷激酶联合给药系统。
技术介绍
急性心肌梗死(AMI)是一种严重的心血管疾病，经皮冠状动脉介入治疗(percutaneouscoronaryintervention，PCI)已经成为治疗AMI的重要微创治疗方式之一，临床研究显示，尽早为AMI患者恢复病变心肌血流，可以有效减少心肌坏死、防止心室重构、降低心律失常发病率并改善患者远期预后心功能，从总体上降低AMI患者病死率。但研究同时证实，经PCI治疗的缺血心肌恢复再灌注后会遭受新的缺血再灌注损伤，该损伤不仅使部分缺血存活的心肌坏死而失去活性，还能够波及术前血流供应正常的健康心肌。缺血再灌注(Ischemia/Reperfusion，I/R)损伤严重影响了PCI治疗效果，而且会在患者心肌内留下损伤隐患。腺苷(adenosine，Ad)是一种内源性嘌呤核苷酸，由糖苷键连接腺嘌呤和核糖而成，它是腺苷酸的前体，又是其代谢产物。经典学说认为，腺苷主要通过体内多种腺苷受体调控血管功能，这对于心肌缺血再灌注损伤有着积极的治疗意义。已往的腺苷治疗方式为经冠脉口泵入，60μg/min(右冠状动脉)或90μg/min(左冠状动脉)。具体操作为：在目标冠状动脉使用微导管，通过指引钢丝到达目标冠状动脉的远端，在PCI再灌注前先将腺苷溶于生理盐水(常用为20mg腺苷+50ml生理盐水)，然后以2mg/min的速度输注10min。完成输注后撤出微导管，10min后再将指引钢丝进入靶血管变区，完成PCI再灌注治疗。但单一成分的腺苷治疗在部分患者治疗时存在严重窦性心动过缓、窦性停搏或房室传导阻滞等，这与腺苷效果滞留有关，另一方面，部分患者腺苷激酶活性降低，影响腺苷代谢，单一成分的腺苷治疗无法完全发挥心肌再灌注保护作用。
技术实现思路
为了克服上述单一成分腺苷治疗造成诸多弊端的问题，专利技术人对于机体内腺苷的生理代谢路径进行了深入研究，意外地发现腺苷激酶(adenosinekinase，ADK)可以显著地干预并调节腺苷在机体内的生理代谢，并且还能产生新的功能。研究发现，腺苷激酶在机体内主要发挥催化腺苷代谢为腺苷—磷酸的作用，可以迅速代谢过多的腺苷，并激活下游AMPK通路，后者在心肌缺血再灌注中发挥重要的作用。同时，ADK能够通过代谢腺苷，影响机体细胞DNA甲基化水平，对于疾病预后有着重要的意义(参见图1)，比如对于急性心肌梗患者的死经皮冠状动脉介入治疗，通过腺苷激酶与腺苷的联合给药，有可能扩大治疗适应症人群，尤其是增加腺苷激酶突变或活性不足人群。这一新发现构成了本专利技术的基础。因此，本专利技术的目的在于提供一种用于经皮冠状动脉介入治疗的腺苷与腺苷激酶给药系统。具体而言，本专利技术的技术方案如下所述。一种用于经皮冠状动脉介入治疗的给药系统，其包括：腺苷；用于输注腺苷的输注耗材；用于在机体内催化过多的腺苷代谢、并激活下游AMPK通路的腺苷激酶；用于输注腺苷激酶的输注耗材，所述给药系统用于腺苷激酶突变或活性不足人群。在一种实施方式中，所述腺苷激酶是人重组腺苷激酶(或称重组人腺苷激酶)。优选人重组腺苷激酶是以色列ProSpec公司的人重组腺苷激酶PKA-367。在另一种优选的实施方式中，给药系统还包括分别用于溶解腺苷和腺苷激酶的生理盐水。可选地，腺苷溶于生理盐水的溶液浓度为0.4mg/ml；并且/或者腺苷激酶溶于生理盐水的溶液浓度为100μg/ml。在一种优选的实施方式中，输注耗材是微导管，更优选是带有指引钢丝的微导管。上述给药系统适用于腺苷激酶突变或活性不足人群的急性心肌梗死患者或者痉挛性冠心病患者。在使用上述给药系统时，在腺苷输注完毕后，再输注腺苷激酶。优选地，在腺苷输注完毕后，然后在同一血管径路内输注腺苷激酶。在一种优选的实施方式中，上述给药系统的给药方式为：在目标冠状动脉使用微导管，给药方式为：在目标冠状动脉使用微导管，将20mg腺苷溶于50ml生理盐水中，然后以2mg腺苷/min的速度输注10min，完成输注后撤出用于输注腺苷的输注耗材；在同一血管径路内以1μg/kg体重的使用量输注100μg/ml腺苷激酶生理盐水溶液。在一种优选的实施方式中，上述给药系统为一种试剂盒(kit)，即呈现为一种给药试剂盒形式。当上述给药系统呈现为一种试剂盒时，其包含被包装在容器比如密封瓶子或密封管中的腺苷、用于输注腺苷的输注耗材、腺苷激酶、用于输注腺苷激酶的输注耗材。体外实验证明，本专利技术提供的给药系统能够降低腺苷激酶突变或活性不足人群的急性心肌梗死患者的经皮冠状动脉介入治疗后的腺苷滞留，增加腺苷激酶活性，改善腺苷代谢，从而降低心肌再灌注损伤，提高腺苷的心肌再灌注保护作用。附图说明图1是腺苷激酶介导的体内腺苷代谢示意图。其中的缩写与全称的对应关系是：SAM，S-腺苷基甲硫氨酸；DNMT，DNA甲基化转移酶；SAH，S-腺苷同型半胱氨酸；CH3，甲基基团；ADK，腺苷激酶；AMP，腺苷—磷酸；AMPK，AMP依赖的蛋白激酶。图2显示了经皮冠状动脉介入治疗的小鼠缺血再灌注后心肌切片TTC/Evans蓝染色照片。其中的缩写与小鼠分组全称的对应关系是：WT+I/R，缺血再灌注野生型小鼠组；ADK-Cre+I/R，缺血再灌注心肌ADK特异性敲除型小鼠；WT+I/R+Ad，缺血再灌注并接受腺苷治疗的野生型小鼠组；ADK-Cre+I/R+Ad，缺血再灌注并接受腺苷治疗的心肌ADK特异性敲除型小鼠；WT+I/R+Ad+ADK，缺血再灌注并接受腺苷+ADK补充治疗的野生型小鼠组；ADK-Cre+I/R+Ad+ADK，缺血再灌注并接受腺苷+ADK治疗的心肌ADK特异性敲除型小鼠。图3是对应于图2所示心肌TTC/Evans蓝染色照片的梗死面积比率(Infarctionarearatio)柱形图。具体实施方式以下结合具体实施例对本专利技术做进一步详细说明。应理解，以下实施例仅用于说明本专利技术而非用于限定本专利技术的范围。人体内腺苷激酶(ADK)的活性与表达水平能够影响机体的多种病理生理表型与疾病，包括睡眠节律紊乱、先天性肝功能缺陷、癫痫、阿尔兹海默症与帕金森病等。DECIFER数据库显示，ADK基因突变的单倍剂量不足现象在所有基因排名中名列前茅，即ADK一个等位基因突变后，另一个等位基因虽然能正常表达，但这只有正常水平50％的ADK表达不足以维持细胞正常的生理功能。同时，有研究显示ADK突变多以拷贝数变异(Copynumbervariation,CNV)为主要特征，通过近几年的遗传学研究，学界认为ADK基因序列至少存在5至10个CNV能导致其活性或表达降低，例如，有日本团队近期在1699例患者中发现了ADK基因一例新的CNV突变，该突变亦能到至ADK表达降低。另外，ADK还具有SNP突变，如AK1rs1109374T>C突变基因型在人群比例高达30％，而该突变很可能与ADK活性降低相关。除了固有的基因突变，很多患者会因后天获得新因素出现ADK活性或表达降低，已知的因素包括药物治疗史(病毒唑等)、脑血管疾病、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于经皮冠状动脉介入治疗的给药系统，其包括：腺苷；用于输注腺苷的输注耗材；用于在机体内催化过多的腺苷代谢、并激活下游AMPK通路的腺苷激酶；用于输注腺苷激酶的输注耗材，所述给药系统用于腺苷激酶突变或活性不足人群。

【技术特征摘要】
1.一种用于经皮冠状动脉介入治疗的给药系统，其包括：腺苷；用于输注腺苷的输注耗材；用于在机体内催化过多的腺苷代谢、并激活下游AMPK通路的腺苷激酶；用于输注腺苷激酶的输注耗材，所述给药系统用于腺苷激酶突变或活性不足人群。2.如权利要求1所述的给药系统，其特征在于，所述腺苷激酶是人重组腺苷激酶。3.如权利要求1所述的给药系统，其特征在于，所述腺苷激酶是以色列ProSpec公司的人重组腺苷激酶PKA-367。4.如权利要求1或2所述的给药系统，其特征在于，还包括分别用于溶解腺苷和腺苷激酶的生理盐水。5.如权利要求4所述的给药系统，其特征在于，腺苷溶于生理盐水的溶液浓度为0.4mg/ml；腺苷激酶溶于生理盐水的溶液浓度为100μ...

【专利技术属性】
技术研发人员：葛均波，孙爱军，王鹏，
申请(专利权)人：复旦大学附属中山医院，
类型：发明
国别省市：上海,31