一种三环吡唑[1,5-c][1,3]苯并噁嗪酮衍生物及其制备方法与用途技术

本发明专利技术公开了一种三环吡唑[1,5‑c][1,3]苯并噁嗪酮衍生物，其结构如下列通式Ⅰ所示：

Tricyclic pyrazole [1,5-c][1,3] benzoxazine derivative and preparation method and use thereof

The invention discloses a tricyclic pyrazole [1,5 c][1,3] benzoxazine derivative, whose structure is shown in the following general formula I.

【技术实现步骤摘要】
一种三环吡唑[1,5-c][1,3]苯并噁嗪酮衍生物及其制备方法与用途
本专利技术涉及的是一种三环吡唑[1,5-c][1,3]苯并噁嗪酮衍生物及其制备方法与作为可逆、选择性的丁酰胆碱酯酶抑制剂的用途，属于新化合物的提出、制备与应用

技术介绍
阿尔兹海默症(Alzheimer'sdisease，AD)是由德国神经病理学家AloisAlzheimer于1907年发现并命名，是一种不可逆的、渐进行的中枢神经系统退行性疾病，表现为认知损伤和渐进性记忆障碍。AD的临床表现以健忘、失眠、失语、失忆、神情呆滞、肢体麻木、迷路等智能损害为主，俗称老年痴呆症。2016年世界阿尔兹海默症(WorldAlzheimerReport)报告显示，目前全球AD患者总数达到4700万，预计到2050年该数字将超过1.31亿(M.Prince,A.Comas-Herrera等Alzheimer'sDiseaseInternational,2016)。对于AD的发病机理有一些相互较为独立的假说，例如Aβ假说、过度磷酸化tau蛋白假说、胆碱能假说、氧化应激等，各种假说之间相互关联。其中最有效的治疗策略是胆碱能障碍假说，胆碱能功能障碍直接导致认知衰退(R.T.Bartus,Exp.Neurol.163(2000)495-529)，目前临床治疗AD的首选药物仍然是针对恢复胆碱能系统功能的。Aβ淀粉样蛋白斑是由胆碱酯酶(ChE)导致的，包括乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BuChE)，胆碱酯酶抑制剂能减小这种蛋白斑(L.Yu,R.Cao等,Bioorg.Med.Chem.Lett.20(2010)3254-3258)。而且，胆碱能系统异常还与其它的神经退行性疾病密切相关，如帕金森综合征(PD)、路易氏体失智症、血管性痴呆等(E.Perry,M.Walker等,TrendsNeurosci.22(1999)273-280.M.M.Mesulam,Neuroscience110(2002)627-639)。因此，服用胆碱酯酶抑制剂是提高大脑内乙酰胆碱水平的有效方法，胆碱酯酶能被AChE和BuChE水解，但是BuChE比AChE表现出更少的底物特异性(S.F.McHardy,H.L.Wang等,Expert.Opin.Ther.Pat.27(2017)455-476)。野生型小鼠用选择性AChE抑制剂处理，胆碱酯酶浓度增加了16倍，而用选择性BuChE抑制剂则没有增加(X.Norel,M.Angrisani等,Br.J.Pharmacol.108(1993)914-919)。AChE在健康脑的乙酰胆碱水解中起主要作用，而BuChE在AChE缺陷脑中主导乙酰胆碱的水解。在AChE缺陷小鼠中，活性BuChE减小了海马乙酰胆碱的过高水平(F.H.Darras,B.Kling等,Bioorg,Med,Chem.22(2014)5020-5034)。为了避免AChE抑制引起的不良反应，开发有效的、选择性的BuChE抑制剂来提高进展期AD中的乙酰胆碱水平具有潜在的优势。BuChE是一个潜在治疗靶点，它能恢复进展期AD患者大脑的乙酰胆碱水平、改善认知功能障碍、减少不良反应。虽然有不同结构类型的BuChE抑制剂，但是选择性BuChE抑制剂的结构类型还很少(D.Palanimuthu,R.Poon等,Eur.J.Med.Chem.139(2017)612-632)。作为多因素神经退行性疾病，AD治疗的另一个趋势是多靶点配体，其中大多数胆碱酯酶抑制伴随着影响其它生物学特性，如影响单胺氧化酶(MAO)代谢、线粒体功能和抗氧化作用等。而且，同时抑制MAO和胆碱酯酶活性促使人们寻找具有潜在改变疾病治疗的新型治疗药物(M.Naoi,W.Maruyama等,Curr.Top.Med.Chem.12(2012)2177-2188.H.Sugimoto,Y.Limura等,J.Med.Chem.38(1995)4821–4829)。基于上述分析，人类期望发现越来越多的具有不同结构类型的潜在胆碱酯酶抑制剂。因此，发现具有高选择性BuChE抑制剂具有理论价值和现实意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种三环吡唑[1,5-c][1,3]苯并噁嗪酮衍生物、及其制备方法与用途；本专利技术的另一个目的是提供一种可逆、选择性的BuChE抑制剂，并将其应用于治疗和预防阿尔茨海默氏病有关的疾病的药物或药物组合物中。为解决上述问题，本专利技术所采取的技术方案如下：一种三环吡唑[1,5-c][1,3]苯并噁嗪酮衍生物，其结构如下列通式Ⅰ所示：Ⅰ：其中R1为卤素、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基；R2为卤素、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基；R3为卤素、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基；R4为卤素、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基。作为上述技术方案的改进，所述的三环吡唑[1,5-c][1,3]苯并噁嗪酮衍生物，所述的R1为卤素、甲基、乙基或甲氧基。作为上述技术方案的改进，所述的三环吡唑[1,5-c][1,3]苯并噁嗪酮衍生物，所述的R2为卤素、甲基、乙基或甲氧基。作为上述技术方案的改进，所述的三环吡唑[1,5-c][1,3]苯并噁嗪酮衍生物，所述的R3为卤素、甲基、乙基或甲氧基。作为上述技术方案的改进，所述的三环吡唑[1,5-c][1,3]苯并噁嗪酮衍生物，所述的R4为卤素、甲基、乙基或甲氧基。作为上述技术方案的改进，一种三环吡唑[1,5-c][1,3]苯并噁嗪酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：步骤一、化合物ⅰ和化合物ⅱ按照摩尔比1︰0.5～2投料反应制得化合物ⅲ：ⅰ：ⅱ：ⅲ：反应溶剂为醇类、胺类或酸类质子溶剂；反应催化剂为哌啶或10％～60％的碱水溶液；反应温度为0℃～100℃；步骤二、化合物ⅲ和水合肼按照质量比1︰2～5投料反应制得化合物ⅳ：ⅳ：反应溶剂为极性偶极溶剂；反应温度为20℃～100℃；步骤三、化合物ⅳ和化合物ⅴ按照摩尔比1︰0.5～2投料反应制得所述的三环吡唑[1,5-c][1,3]苯并噁嗪酮衍生物：ⅴ：反应物为N,N'-羰基二咪唑(CDI)、光气或三光气；反应溶剂为非质子溶剂；反应温度为-20℃～60℃。作为上述技术方案的改进，所述的制备方法，在所述步骤一中，反应溶剂为乙醇、水或乙酸；反应催化剂为20％～40％的氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液；反应温度为50℃～70℃；在所述步骤二中，反应溶剂为乙醇、乙腈、水或DMF；反应温度为60℃～80℃；在所述步骤三中，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或丙酮；反应温度为0℃～30℃。作为上述技术方案的改进，所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一、将化合物ⅰ和化合物ⅱ加入到反应溶剂中配成溶液或混悬液，冰水浴搅拌，滴加20％～40％的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，控制温度不超过20℃；缓慢升温至60℃，在60℃条件下搅拌4～10小时；点板检测，待化合物ⅰ反应完全后，停止反应，将反应液倒入冰中，搅拌，用HCl调节pH值至2～3，静置12～24小时，抽滤，滤饼依次用水洗两次、石油醚洗两次，在60℃条件下减压干燥，得化合物ⅲ；步骤二、将化合物ⅲ加到反应溶剂中，搅拌，加热到60℃，在60℃条件下滴加2～5倍当量的水合肼，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种三环吡唑[1,5‑c][1,3]苯并噁嗪酮衍生物，其特征在于，其结构如下列通式Ⅰ所示：Ⅰ：

【技术特征摘要】
1.一种三环吡唑[1,5-c][1,3]苯并噁嗪酮衍生物，其特征在于，其结构如下列通式Ⅰ所示：Ⅰ：其中R1为卤素、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基；R2为卤素、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基；R3为卤素、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基；R4为卤素、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基。2.根据权利要求1所述的三环吡唑[1,5-c][1,3]苯并噁嗪酮衍生物，其特征在于，所述的R1为卤素、甲基、乙基或甲氧基。3.根据权利要求1所述的三环吡唑[1,5-c][1,3]苯并噁嗪酮衍生物，其特征在于，所述的R2为卤素、甲基、乙基或甲氧基。4.根据权利要求1所述的三环吡唑[1,5-c][1,3]苯并噁嗪酮衍生物，其特征在于，所述的R3为卤素、甲基、乙基或甲氧基。5.根据权利要求1所述的三环吡唑[1,5-c][1,3]苯并噁嗪酮衍生物，其特征在于，所述的R4为卤素、甲基、乙基或甲氧基。6.一种权利要求1所述的三环吡唑[1,5-c][1,3]苯并噁嗪酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一、化合物ⅰ和化合物ⅱ按照摩尔比1︰0.5～2投料反应制得化合物ⅲ：ⅰ：ⅱ：ⅲ：反应溶剂为醇类、胺类或酸类质子溶剂；反应催化剂为哌啶或10％～60％的碱水溶液；反应温度为0℃～100℃；步骤二、化合物ⅲ和水合肼按照质量比1︰2～5投料反应制得化合物ⅳ：ⅳ：反应溶剂为极性偶极溶剂；反应温度为20℃～100℃；步骤三、化合物ⅳ和化合物ⅴ按照摩尔比1︰0.5～2投料反应制得所述的三环吡唑[1,5-c][1,3]苯并噁嗪酮衍生物：ⅴ：反应物为N,N'-羰基二咪唑(CDI)、光气或三光气；反应溶剂为非质子溶剂；反应温度为-20℃～60℃。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：在所述步骤一中，反应溶剂为乙醇、水或乙酸；反应催化剂为...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤文建，陈世超，石静波，李波，刘新华，
申请(专利权)人：安徽医科大学，
类型：发明
国别省市：安徽,34