2-十二亚砜-1,4-萘醌化合物，其制备方法和以该化合物为活性成分的药物技术

2‑十二亚砜‑1,4‑萘醌化合物，其制备方法和以该化合物为活性成分的药物，属于医药技术领域。其结构式为：

2- twelve sulfoxide -1,4- naphthyl quinone compound, preparation method and medicine using the compound as active ingredient

2, twelve, sulfoxide, 1,4, naphthraquinone compounds, the preparation method and the medicine with the compound as active ingredient, belong to the medical technology field. Its structural formula is:

【技术实现步骤摘要】
2-十二亚砜-1,4-萘醌化合物，其制备方法和以该化合物为活性成分的药物
本专利技术属于医药
；具体涉及一种2-十二亚砜-1,4-萘醌化合物，其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物。
技术介绍
传统的新药开发途径是以天然产物中有效成分作为先导化合物开发并研究新药的。紫草是药用历史悠久、药理作用广泛的传统中药，其主要药效成分紫草素是非常具有发展潜力的先导化合物。紫草素为代表的萘醌类化合物具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗疟疾、抗肿瘤等多种生理活性。特别是在抗癌研究中，已报道其具有抑制肿瘤细胞生长，诱导细胞凋亡，抑制DNA拓扑异构酶，抑制蛋白酪氨酸激酶，抗血管生成等多种作用机制。因此，萘醌类一直是很多研究者感兴趣的一类化合物。临床治疗胃癌的药物按作用机理的不同分为氟尿嘧啶类药物(替加氟、优福定、5-氟尿嘧啶等)、细胞周期特异性药物(丝裂霉素、顺铂、阿霉素等)、分子靶向药物(曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、西妥昔单抗等)。目前，临床上治疗癌症是以杀死癌细胞为目的，但化疗没有辨别能力，往往在杀死癌细胞的同时，杀死大量的正常细胞，多次化疗后患者出现头发脱落，身体消瘦，肠胃功能紊乱，恶心呕吐，低烧不退等症状，这些均为临床上胃癌治疗药物普遍的缺陷。
技术实现思路
本专利技术提供了一种2-十二亚砜-1,4-萘醌化合物，其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物。本专利技术的研究基础主要针对5,8位不含有羟基的1,4-萘醌类衍生物，降低了化合物本身的毒副作用，其疗效优于临床上应用的抗癌药物5-氟尿嘧啶(5-FU)，且刺激性和毒性均低。对癌细胞还具有一定的靶向性，对正常细胞的杀伤作用较低。为解决上述技术问题，本专利技术的2-十二亚砜-1,4-萘醌化合物的结构式为：其制备方法是按下述步骤进行的：一、将1,4-萘醌溶解于乙醇中(乙醇的量满足充分溶解1,4-萘醌即可)，加入1-十二硫醇，室温下反应2h～4h，然后加入重铬酸钠和浓硫酸，继续反应5min-10min，用氯仿和饱和氯化钠萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干燥，得到2-十二巯基-1,4-萘醌；二、将步骤一获得的2-十二巯基-1,4-萘醌溶解于氯仿中(氯仿的量满足充分溶解2-十二巯基-1,4-萘醌即可)，然后加入间氯过氧苯甲酸，在0℃条件下反应1.2h，反应完全后加入10％(质量)NaHCO3溶液中和反应中过剩的间氯过氧苯甲酸后终止反应，反应产物经氯仿和饱和氯化钠溶液萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干燥，乙醇重结晶后得2-十二亚砜-1,4-萘醌。进一步地限定，步骤一中1-十二硫醇与1,4-萘醌的摩尔比为1.2:1。进一步地限定，步骤一中重铬酸钠与1,4-萘醌的摩尔比为1:2，浓硫酸与1,4-萘醌的摩尔比为1:5。步骤二中间氯过氧苯甲酸与2-十二巯基-1,4-萘醌的摩尔比为1.2:1。本专利技术的药物组合物含有治疗有效量的权利要求1化合物和药学上可接受的载体。本专利技术的化合物和药物组合物在制备治疗胃癌的药物中的应用。上文所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等，填充剂如淀粉浆、羟丙甲纤维素、聚维酮、糖浆等，湿润剂如乙醇、水等，崩解剂如干淀粉，羟甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂、交联聚维酮等，吸收促进剂如硫酸钙、磷酸氢钙、轻质氧化镁、碳酸钙等，吸附载体如壳聚糖等，润滑剂如硬脂酸镁、聚二乙醇、滑石粉、氢化植物油、微粉硅胶等，着色剂如二氧化钛、日落黄、亚甲蓝、药用氧化铁红等，包衣材料如丙烯酸树脂、羟甲纤维素、聚维酮、纤维醋法酯等。另外还可以在组合物中加入其它辅料如香味剂和甜味剂等。本专利技术的药用组合物可通过口服、直肠或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂等，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂如糖浆、口服液、酏剂等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、粉针、水或油性悬浮剂等。优选的形式是片剂、包衣片剂、胶囊、颗粒剂、口服液和注射剂。本专利技术的药用组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使本化合物活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。本专利技术的药用组合物优选含有摩尔比为0.1％-99.5％的活性成分，最优选含有摩尔比为0.5％-95％的活性成分。本专利技术的药用组合物的施用量可根据用药途径、患者年龄、体重、体表面积、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量可以是0.01-100mg/m2体表面积，优选10-100mg/m2体表面积。可以一次或多次施用。本专利技术提供一种新的化合物2-十二亚砜-1,4-萘醌，该化合物的5,8位不含有任何取代基，而2位被巯基取代，且2位硫被氧化成亚砜，使得萘醌类化合物具有更优越的抗癌活性。本专利技术通过上调JNK的磷酸化水平，下调Akt的磷酸化水平，使促凋亡蛋白Bad、cleaved-caspase-3和cleaved-PARP表达量逐渐升高，pro-caspase-3和pro-PARP逐渐降低，抗凋亡蛋白Bcl-2表达量逐渐降低，进而诱导胃癌细胞发生凋亡。本专利技术使用了乙醇重结晶法，提高了化合物的纯度，以及终产物的制备产率本专利技术的化合物活性高，使用较低浓度的化合物时就能够很好地杀伤癌细胞。本专利技术的化合物对癌细胞具有一定的靶向性，且对正常细胞毒性较低。本专利技术的化合物的合成方法工艺简易，易操作。本专利技术的化合物几乎没有副产物，产品纯度98％。本专利技术的化合物产率较高，产率一般48％。本专利技术的化合物成本较低。附图说明图1为DSNQ对人胃癌AGS细胞的杀伤作用；图2为DSNQ对人胃癌MKN-28细胞的杀伤作用；图3为DSNQ对人胃癌MKN-45细胞的杀伤作用；图4为DSNQ对人胃癌SNU-5细胞的杀伤作用；图5为DSNQ对人胃癌SNU-216细胞的杀伤作用；图6为DSNQ对人胃癌SNU-484细胞的杀伤作用；图7为DSNQ对人胃癌NCI-N87细胞的杀伤作用；图8为DSNQ对人胃癌YCC-1细胞的杀伤作用；图9为DSNQ对人胃癌YCC-6细胞的杀伤作用；图10为DSNQ对人胃癌YCC-16细胞的杀伤作用；图11为DSNQ对人胃癌KATO-3细胞的杀伤作用；图12A为DSNQ处理AGS细胞后，利用荧光显微镜观察细胞凋亡情况图；图12B为图12A的定量分析图；图13A为DSNQ处理AGS细胞后，利用流式细胞术检测细胞凋亡情况图；图13B为图13A的定量分析图；图14A为DSNQ处理AGS细胞后，Westernblotting法检测下游凋亡相关蛋白的表达情况；图14B为图14A的定量分析图；图15A为DSNQ处理AGS细胞后，Westernblotting法检测上游凋亡相关蛋白的表达情况；图15B为图15A的定量分析图。具体实施方式下面结合附图及具体的实施例对本专利技术做进一步的说明：实施例：本实施例中2-十二亚砜-1,4-萘醌的制备：(1)2-十二巯基-1,4-萘醌的合成在100ml反应瓶中，加入1,4-萘醌158.15mg(1mmol)和乙醇30ml，混合均匀后加入1-十二硫醇266.6μ1(1.5mmol)，室温下反应3h后，向混合物中加入重铬酸钠59.6mg(0.2mmol)和浓硫酸40.8μ1(0.75mmol)，反应10min后结束本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.2‑十二亚砜‑1,4‑萘醌化合物的结构式为：

【技术特征摘要】
1.2-十二亚砜-1,4-萘醌化合物的结构式为：2.权利要求1化合物的制备方法，该方法是按下述步骤进行的：一、将1,4-萘醌溶解于乙醇中，加入1-十二硫醇，室温下反应2h～4h，然后加入重铬酸钠和浓硫酸，继续反应5min-10min，用氯仿和饱和氯化钠萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干燥，得到2-十二巯基-1,4-萘醌；二、将步骤一获得的2-十二巯基-1,4-萘醌溶解于氯仿中，尔后加入间氯过氧苯甲酸，在0℃条件下反应1.2h，反应完全后加入10％(质量)NaHCO3溶液中和反应中过剩的间氯过氧苯甲酸后终止反应，反应产物经氯仿和饱和氯化钠萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干燥，乙醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：金成浩，金美华，刘畅，张翼，李金钱，王浩，王加茹，孟令旗，王玥，徐宛婷，刘洋，吴艾秦，卓然，李明博，韩烁，李捷瑶，张彤，
申请(专利权)人：黑龙江八一农垦大学，
类型：发明
国别省市：黑龙江,23