The present invention provides antibodies that bind to CD3 with weak or non detectable binding affinity and their use. According to some embodiments, the antibody of the present invention is combined with human CD3 at low affinity and induces human T cell proliferation, and thus induces the killing of tumor cells mediated by T cells in high potency. According to some embodiments, the invention provides a bispecific antigen binding molecule, which includes a binding area of a first antigen with a weak or non detectable binding affinity with the human CD3 specific antigen in a living outside analysis, and a second antigenic binding molecule that is specific to the human tumor related antigen. In some embodiments, the double specific antigen binding molecule of the invention can inhibit the growth of target antigens, such as PSMA. The antibodies and bispecific antigen binding molecules of the present invention are suitable for the treatment of the desired and / or therapeutic disease and disease in which the target immune response is up-regulated or induced. For example, the antibodies of the invention are suitable for treating various cancers or other diseases that are approved for immunotherapy, that is, effector cellular immunoregulation.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】优化抗CD3双特异性抗体和其用途对序列表的参考本申请案以引用的方式合并有呈电脑可读形式的序列表文档10151WO01_ST25.txt,其是于2016年9月22日建立并且含有264,418个字节。
本专利技术涉及以效应子抗原,如CD3抗原和肿瘤相关抗原为目标的双特异性抗体,以及杀死肿瘤的方法。本专利技术涉及降低或消除肿瘤负荷并且控制可能与肿瘤免疫治疗相关的毒性副作用的方法。本专利技术提供双特异性抗体,其包含以微弱亲和力或以不可检测的结合亲和力与效应子抗原结合的效应子臂,例如抗CD3抗原结合臂,其在活体外亲和力结合分析中以大于约500nM的KD结合于CD3。
技术介绍
治疗性双特异性抗体(bsAb)的前景,特别是在肿瘤免疫治疗中,旨在桥接多个抗原目标,以便引发对携带非所需目标的细胞或生物体更稳定的先天免疫反应。目前已充分确认,为了介导重新定向的溶离,bsAb必须使目标细胞与效应细胞,例如T细胞上的触发分子直接聚集。在bsAb设计中需要考虑许多因素,例如大小和组成将影响活体内生物分布和稳定性(Segal,DM,Weiner,GJ和Weiner,LM.《免疫学新观点(CurrentOpinioninImmunol)》1999,11:558-562;Chames,P.和Baty,D.MAbs.2009,1(6):539-547)。难以视被触发反应的T细胞亚群以及被刺激的T细胞的状态来预测分化结果。众所周知,bsAb不会产生一致的结果(ManzkeO等人,《癌症免疫学免疫疗法(CancerImmunolImmunother.)》1997,45:198-202)。例如 ...
【技术保护点】
1.一种细胞毒性组合物,其包含双特异性抗原结合分子,所述双特异性抗原结合分子i)以大于约100nM的EC50与效应细胞特异性结合和ii)与目标肿瘤细胞特异性结合,其中所述EC50是在活体外FACS结合分析中测量的结合亲和力值。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.23 US 62/222,6051.一种细胞毒性组合物,其包含双特异性抗原结合分子,所述双特异性抗原结合分子i)以大于约100nM的EC50与效应细胞特异性结合和ii)与目标肿瘤细胞特异性结合,其中所述EC50是在活体外FACS结合分析中测量的结合亲和力值。2.根据权利要求1所述的组合物,其中所述抗原结合分子以大于500nM或大于约1μM的EC50与人类CD3特异性结合。3.根据权利要求1所述的组合物,其中所述双特异性抗原结合分子包含来源于第一抗体的第一抗原结合片段(Fab1),其不能与效应细胞特异性结合,如在活体外FACS结合分析或活体外表面等离子共振结合分析中所测量。4.根据权利要求1所述的组合物,其中所述双特异性抗原结合分子对效应细胞或CD3抗原呈现不可检测的结合。5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的组合物,其中所述双特异性抗原结合分子包含来源于第二抗体的第二抗原结合片段(Fab2),其以低于约50nM的EC50值与所述目标肿瘤细胞特异性结合。6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的组合物,其中所述双特异性抗原结合分子以大于约500nM或大于约1μM的EC50值与人类CD3和猕猴CD3中的每一个特异性结合。7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的组合物,其中所述目标肿瘤细胞是人类肿瘤细胞。8.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的组合物,其中所述双特异性抗原结合分子以低于约1.3nM的EC50值诱导T细胞介导的肿瘤细胞杀死,如在活体外T细胞介导的肿瘤细胞杀死分析中所测量。9.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的组合物,其中所述目标肿瘤细胞表达选自以下组成的组的肿瘤相关抗原:AFP、ALK、BAGE蛋白质、BIRC5(存活素)、BIRC7、β-连环蛋白、brc-abl、BRCA1、BORIS、CA9、碳酸酐酶IX、半胱天冬酶-8、CALR、CCR5、CD19、CD20(MS4A1)、CD22、CD30、CD40、CDK4、CEA、CTLA4、细胞周期蛋白-B1、CYP1B1、EGFR、EGFRvIII、ErbB2/Her2、ErbB3、ErbB4、ETV6-AML、EpCAM、EphA2、Fra-1、FOLR1、GAGE蛋白质(例如GAGE-1、-2)、GD2、GD3、GloboH、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、GM3、gp100、Her2、HLA/B-raf、HLA/k-ras、HLA/MAGE-A3、hTERT、LMP2、MAGE蛋白质(例如MAGE-1、-2、-3、-4、-6和-12)、MART-1、间皮素、ML-IAP、Muc1、Muc2、Muc3、Muc4、Muc5、Muc16(CA-125)、MUM1、NA17、NY-BR1、NY-BR62、NY-BR85、NY-ESO1、OX40、p15、p53、PAP、PAX3、PAX5、PCTA-1、PLAC1、PRLR、PRAME、PSMA(FOLH1)、RAGE蛋白质、Ras、RGS5、Rho、SART-1、SART-3、STEAP1、STEAP2、TAG-72、TGF-β、TMPRSS2、汤-诺氏抗原(Thompson-nouvelleantigen;Tn)、TRP-1、TRP-2、酪氨酸酶和尿溶蛋白-3。10.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的组合物,其中所述肿瘤相关抗原是CD20、EGFRvIII、PSMA(FOLH1)、STEAP2或MUC16。11.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的组合物,其中所述双特异性抗原结合分子包含第一重链,其包含:包含SEQIDNO:178的氨基酸残基1-7的CDR1、包含SEQIDNO:179的氨基酸残基1-7的CDR2和/或包含SEQIDNO:180的氨基酸残基4-11的CDR3。12.根据权利要求11所述的组合物,其中所述第一重链包含有包含SEQIDNO:12或20中所述的氨基酸序列的CDR1。13.根据权利要求11或12所述的组合物,其中所述第一重链包含有包含SEQIDNO:14或54中所述的氨基酸序列的CDR2。14.根据权利要求11到13中任一权利要求所述的组合物,其中所述第一重链包含CDR3,其包含以下中所述的氨基酸序列:SEQIDNO:16、SEQIDNO:24、SEQIDNO:32、SEQIDNO:40、SEQIDNO:48、SEQIDNO:56、SEQIDNO:64、SEQIDNO:72、SEQIDNO:80、SEQIDNO:88、SEQIDNO:96、SEQIDNO:104、SEQIDNO:112、SEQIDNO:120、SEQIDNO:128、SEQIDNO:136、SEQIDNO:144或SEQIDNO:152。15.根据权利要求11到14中任一权利要求所述的组合物,其中所述第一重链包含可变区框架区,其具有选自FR1(SEQIDNO:174)、FR2(SEQIDNO:175)、FR3(SEQIDNO:176)和FR4(SEQIDNO:177)的氨基酸序列。16.根据权利要求1到11中任一权利要求所述的组合物,其中所述双特异性抗原结合分子包含选自以下组成的组的HCVR和LCVR氨基酸序列对(HCVR/LCVR):SEQIDNO:2/162;10/162;18/162;26/162;34/162;42/162;50/162;58/162;66/162;74/162;82/162;90/162;98/162;10...
【专利技术属性】
技术研发人员:E·史密斯,L·哈贝尔,R·芭布,G·陈,D·麦克唐纳,
申请(专利权)人:瑞泽恩制药公司,
类型:发明
国别省市:美国,US
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