使用IL23途径生物标志物预测IL23拮抗剂的临床应答制造技术

本公开内容涉及使用例如IL22、LCN2及其组合的IL23途径的组分作为生物标志物来分层和/或鉴定对用IL23拮抗剂(包括例如抗IL23抗体或其抗原结合片段)治疗作出应答的患有IL23介导的疾病(例如，克罗恩氏病)的患者群体。可以使用高于或低于预定阈值的IL23途径生物标志物水平，例如(i)确定患有IL23介导的疾病或病症如克罗恩氏病的患者是否符合或不符合用治疗剂(例如，抗IL23抗体)进行治疗的条件，(ii)确定是否应该开始，暂停或改进用某种药剂的治疗，(iii)诊断所述IL23介导的疾病是否可用特定的治疗剂治疗或不能用其治疗，或(iv)预测用特定治疗剂治疗所述IL23介导的疾病的结果。

Prediction of clinical response to IL23 antagonists by using IL23 pathway biomarkers

The present disclosure involves delamination and / or identification of a group of patients with IL23 mediated diseases (such as Krohn S's disease) that respond to the treatment of IL23 antagonists, such as anti IL23 antibodies or their antigen binding fragments using components of the IL23 pathway such as IL22, LCN2 and their combinations as biomarkers. It is possible to use IL23 pathway biomarker levels above or below a predetermined threshold, such as (I) to determine whether a patient with a IL23 mediated disease or a disease, such as Crohn's disease, conforms to or does not conform to the conditions for treatment with a therapeutic agent (such as anti IL23 antibody), (II) to determine whether or not to start, suspend or improve the use of a drug. Treatment, (III) diagnosis of whether the IL23 mediated disease may be treated with a specific therapeutic agent or cannot be treated with its treatment, or (IV) to predict the outcome of the treatment of the IL23 mediated disease with a specific therapeutic agent.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用IL23途径生物标志物预测IL23拮抗剂的临床应答电子递交的序列表的引用与本申请一起提交的ASCII文本文件(名称：49653_Seqlisting.txt；大小：70,851bytes；且创建日期：2016年9月8日)中的电子提交序列表的内容以引用的方式整体并入本文。专利
本公开内容涉及使用例如白细胞介素-22、脂质运载蛋白-2及其组合的IL23途径生物标志物来分层和/或鉴定患有IL23介导的疾病或病症的患者群体，所述IL23介导的疾病或病症适合用IL23拮抗剂(包括例如抗IL23抗体或其片段)治疗。技术背景白细胞介素(IL)-23是包括但不限于克罗恩氏病(Crohn’sdisease，CD)、溃疡性结肠炎(UC)、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎的各种炎性病症的发病机理中涉及的促炎细胞因子。IL23诱导T细胞表达许多炎性基因，包括IL17A、IL17A受体、TNF-α和GM-CSF。IL23的主要已知作用是驱动T辅助子Th17细胞以及巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞、树突细胞和先天淋巴细胞的分化，导致IL17、IL22、TNFα、GMCSF和IFN-γ的上调以及IL10的下调。白细胞介素(IL)-23是由2个亚基：p40和p19组成的异二聚细胞因子。p40亚基作为共同亚基由IL12和IL23共享，并被IL12/23的抑制剂靶向，例如优特克单抗/(JanssenBiotech，Inc，Horsham，PA)和布拉吉单抗/ABT-874(AbbottLaboratories，AbbottPark，IL)。对患者的研究已经证明IL23在克罗恩氏病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)的细胞和靶组织中上调，而IL12并未上调(Schmidt等，InflammBowelDis.11(1)：16-23(2005)。已经报道来自多发性硬化症患者(MS；Vaknin等，JofImmunol.176：776874(2006))、牛皮癣患者(Lee等，JExpMed199：125-30(2004))的树突细胞以及来自MS患者的活性损害(Li等，Brain.130(2)：490-501(2007))中的类似观察结果。IL23在包括类风湿性关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)、慢性阻塞性肺病(COPD)和视神经脊髓炎的其他疾病中也升高。CD和牛皮癣(PsO)患者的全基因组关联研究显示在独特的IL23受体组分(IL23R)中的多态性与疾病之间存在显著关联(Cargill等，AmJofHumanGen.80：273-90(2007)；Duerr等，Science314：1461-63(2006))。另外，已经显示出IL23R的等位基因变体与UC的频率的显著相关(Cargill等，Am.J.Hum.Gen.80：273-90(2007))、RA(Farago等，Ann.Rheum.Dis.67：248-50(2008))、AS(Burton等，NatureGen.39：1329-37(2007))、以及MS(Illes等，NeuroLetters.431：36-38(2008))。因此，IL23及其受体对于药物研发都是非常有吸引力的目标。在炎性肠病(IBD)(Ahem等，ImmunRev.226：147-59(2008))、PsO炎性关节炎(Yago等，ArthritisResandTher.9：R96(2007))以及MS(Cua等，Nature421：744-48(2003)的临床前模型中，抗IL12/23p40抗体的有益作用已经通过单独阻断IL23同时免去IL12而得到重演。在临床中，已经显示抗IL12/23p40抗体(例如，优特克单抗和布拉吉单抗)诱导在以下疾病的临床应答：CD(2期研究；Toedter等，AmJGastroenterol.104(11)：2768-73(2009)；Sandborn等，Gastroenter0l.135：1130-41(2008)；Mannon等，NEngJofMed.351(20)：2069-79(2004))和PsO(2期和3期研究；Gordon等，J.Invest.Dermatol.132：304-314(2012)；Kimball等，BrJDermatol.167(增刊1)：64(摘要，第94页)(2012)；Langley等，JAmAcadDermatol.66：AB195(摘要，4779)(2012)；Gottlieb等，Br.J.Dermatol.165：652-660(2011)；Reich等，NEnglJMed.365：1586-1596(2011)；Strober等，BrJDermatol.165：661-668(2011)；Leonardi等，Lancet.371(9625)：1665-74(2008)；Papp等，Lancet.371(9625)：1675-84(2008))。在患有PsO的受试者中用抗IL23抗体MEDI2070(NCT01094093)和CNTO1959的1期临床研究(Sofen等，DrugsDermatol.10(8)：885-92(2011))已经证明与靶向IL12和IL23的抗体相当的临床功效，表明抗IL12/23p40抗体的治疗效果可能归因于单独中和IL23。尽管靶向IL23途径的不同要素的几种药剂目前被批准或正在研发中，但是IL23介导的疾病的发病率、并发症和内在异质性仍然需要新的疗法和/或改善的方法来鉴定适合用IL23拮抗剂治疗的特定患者群体。参见，例如Gaffe等，NatureRevs.Immunol.14：585-600(2014)。专利技术简述本公开内容提供一种治疗患者的白细胞介素-23(IL23)介导的疾病的方法，其包括，如果确定或鉴定患者在一种或多种从患者取得的样品中具有与预定的IL22和/或LCN2阈值水平相比或者与在一种或多种对照样品中的IL22和/或LCN2水平相比(i)更高或增加的白细胞介素-22(IL22)水平和/或(ii)更高或增加的脂质运载蛋白2(LCN2)水平，则对所述患者施用IL23拮抗剂。还提供治疗患有IL23介导的疾病的患者的方法，其包括，如果确定或鉴定患者在一种或多种从患者取得的样品中具有与预定的IL22和/或LCN2阈值水平相比或者与在一种或多种对照样品中的IL22和/或LCN2水平相比(i)更低或减小的白细胞介素-22(IL22)水平和/或(ii)更低或减小的脂质运载蛋白2(LCN2)水平，则暂停或不起始对患者施用IL23拮抗剂。还提供一种治疗患者的白细胞介素-23(IL23)介导的疾病的方法，其中患者对于用抗TNF剂治疗失败，无应答或不耐受，所述方法包括，如果确定或鉴定患者在一种或多种从患者取得的样品中具有与预定的IL22和/或LCN2阈值水平相比或者与在一种或多种对照样品中的IL22和/或LCN2水平相比(i)更高或增加的白细胞介素-22(IL22)水平和/或(ii)更高或增加的脂质运载蛋白2(LCN2)水平，则对患者施用IL23拮抗剂。本公开内容还提供了一种确定是否用IL23拮抗剂治疗患有IL23介导的疾病的患者的方法，其包括，如果确定或鉴定患者在一种或多种从本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗患者的白细胞介素‑23(IL23)‑介导的疾病的方法，其包括，如果确定患者在一种或多种从所述患者取得的样品中具有与预定的IL22和/或LCN2阈值水平相比或者与在一种或多种对照样品中的IL22和/或LCN2水平相比(i)更高或增加的白细胞介素‑22(IL22)水平和/或(ii)更高或增加的脂质运载蛋白2(LCN2)水平，则对所述患者施用IL23拮抗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.17 US 62/2200621.一种治疗患者的白细胞介素-23(IL23)-介导的疾病的方法，其包括，如果确定患者在一种或多种从所述患者取得的样品中具有与预定的IL22和/或LCN2阈值水平相比或者与在一种或多种对照样品中的IL22和/或LCN2水平相比(i)更高或增加的白细胞介素-22(IL22)水平和/或(ii)更高或增加的脂质运载蛋白2(LCN2)水平，则对所述患者施用IL23拮抗剂。2.一种治疗患有IL23介导的疾病的患者的方法，其包括，如果确定患者在一种或多种从所述患者取得的样品中具有与预定的IL22和/或LCN2阈值水平相比或者与在一种或多种对照样品中的IL22和/或LCN2水平相比(i)更低或减小的白细胞介素-22(IL22)水平和/或(ii)更低或减小的脂质运载蛋白2(LCN2)水平，则暂停或不起始对所述患者施用IL23拮抗剂。3.一种治疗患者的白细胞介素-23(IL23)介导的疾病的方法，其中所述患者对于用抗TNF剂治疗失败，无应答或不耐受，所述方法包括，如果确定患者在一种或多种从所述患者取得的样品中具有与预定的IL22和/或LCN2阈值水平相比或者与在一种或多种对照样品中的IL22和/或LCN2水平相比(i)更高或增加的白细胞介素-22(IL22)水平和/或(ii)更高或增加的脂质运载蛋白2(LCN2)水平，则对所述患者施用IL23拮抗剂。4.一种确定是否用IL23拮抗剂治疗患有IL23介导的疾病的患者的方法，其包括，如果确定患者在一种或多种从所述患者取得的样品中具有与预定的IL22和/或LCN2阈值水平相比或者与在一种或多种对照样品中的IL22和/或LCN2水平相比(i)更高或增加的白细胞介素-22(IL22)水平和/或(ii)更高或增加的脂质运载蛋白2(LCN2)水平，则确定治疗所述患者。5.一种选择被诊断为患有IL23介导的疾病的患者作为用IL23拮抗剂治疗的候选者的方法，其包括，如果确定患者在一种或多种从所述患者取得的样品中具有与预定的IL22和/或LCN2阈值水平相比或者与在一种或多种对照样品中的IL22和/或LCN2水平相比(i)更高或增加的白细胞介素-22(IL22)水平和/或(ii)更高或增加的脂质运载蛋白2(LCN2)水平，则选择所述患者用于治疗。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其还包括测量在从所述患者获得的所述样品中的一种或多种中的IL22和/或LCN2水平，或指导临床实验室或保健提供者测量所述样品中的所述IL22和/或LCN2水平和/或递交从所述患者获得所述一种或多种样品到临床实验室或保健提供者以测量所述样品中的所述IL22和/或LCN2水平。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其还包括确定在从所述患者获得的所述一种或多种样品中的所述IL22和/或LCN2水平。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其还包括如果确定患者在一种或多种样品中具有与预定的IL22和/或LCN2阈值水平相比或者与在一种或多种对照样品中的IL22和/或LCN2水平相比(i)更高或增加的IL22水平和/或(ii)更高或增加的LCN2水平，则建议保健提供者对所述患者施用IL23拮抗剂，或者如果确定患者在一种或多种样品中具有与预定的IL22和/或LCN2阈值水平相比或者与在一种或多种对照样品中的IL22和/或LCN2水平相比(i)更低或减小的IL22水平和/或(ii)更低或减小的LCN2水平，则建议保健提供者暂停或拒绝对所述患者施用IL23拮抗剂9.一种测量IL23拮抗剂在诊断患有IL23介导的疾病的患者中的功效或药效动力学的方法，其包括：(a)测量从所述患者取得的第一样品中的IL22和/或LCN2水平；(b)施用IL23拮抗剂；以及(c)测量从所述患者取得的第二样品中的IL22和/或LCN2水平，其中，与所述第一样品中的患者IL22和/或LCN2水平相比，所述第二样品中的IL22和/或LCN2水平的降低指示所述患者对治疗作出应答。10.根据权利要求9所述的方法，其中在施用所述IL23拮抗剂之后，在第1、2、4、8、12或28周或在居间的时间取得所述第二样品。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述IL23拮抗剂是抗IL23抗体或其抗原结合片段。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述抗IL23抗体或其抗原结合片段结合IL23的p19亚基(SEQIDNO：13)、IL23的p40亚基(SEQIDNO：14)或两者。13.根据权利要求11或12中任一项所述的方法，其中所述抗IL23抗体或其抗原结合片段包含优特克单抗、布拉吉单抗、吉塞克单抗、BI-655066、蒂尔他昔单抗、LY-3074828或其抗原结合片段。14.根据权利要求11所述的方法，其中所述抗IL23抗体或其抗原结合片段包含(i)包含SEQIDNO：5或由SEQIDNO：5组成的可变区(VH)和/或包含SEQIDNO：6或由SEQIDNO：6组成的轻链可变区(VL)或(ii)包含SEQIDNO：4...

【专利技术属性】
技术研发人员：RW乔甘塔斯三世，C摩尔豪斯，B希格斯，K拉纳德，K斯特雷彻尔，W里斯，M梁，R法焦尼，J李，I维因什泰因，YW李，J陈，RA小加塞尔，
申请(专利权)人：美国安进公司，免疫医疗有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US