包含URAT1的有效抑制剂的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及含有2‑((3‑(4‑氰基萘‑1‑基)吡啶‑4‑基)硫代)‑2‑甲基丙酸或药学上可接受的盐(在下文称为“药剂(Agent)”)的药物组合物，更具体地涉及含有该药剂的可口服递送组合物；涉及所述组合物作为药物的用途；并涉及制备所述组合物的方法。

Pharmaceutical compositions containing effective inhibitors of URAT1

The present invention relates to a pharmaceutical composition containing 2 ((4 (4, cyanonaphthalene 1) pyridyl) pyridyl 4 ethyl pyridinium methyl propionic acid or pharmaceutically acceptable salts (hereinafter referred to as \medicament (Agent)\), more specifically involved in a tasty delivery composition containing the agent; the use of the composition as a drug; and And methods for preparing the said composition.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含URAT1的有效抑制剂的药物组合物本专利技术涉及含有2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐(在下文称为“药剂(Agent)”)的药物组合物，更具体地涉及含有药剂的可口服递送组合物；涉及所述组合物作为药物的用途；并涉及制备所述组合物的方法。药剂披露于国际专利公开WO2011/159839中并为URAT1的有效抑制剂。药剂是具有式I结构的化合物：药剂是一种选择性尿酸重吸收抑制剂，并且预期在治疗单独或部分由尿酸代谢介导的疾病或医学病症中是有用的。尿酸代谢障碍包括但不限于红细胞增多症、髓样化生、痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、Lesch-Nyhan综合征、Kelley-Seegmiller综合征、肾脏疾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、牛皮癣和结节病。药剂已在临床前模型和早期临床试验中表现出活性，并且目前正在IIb期试验中进行研究，在IIb期试验中功效和安全性将得到更充分的评估。当以速释片剂形式口服给予时，药剂从片剂剂型中释放并被吸收穿过胃肠道以提供在短时间内血浆浓度的迅速增加。例如，向在禁食状态下的人类受试者以5mg的剂量口服给予实例1中描述的速释配制品后，达到的几何平均最大血浆浓度(Cmax)为大约73ng/ml，并且观察到峰值血浆浓度的时间(Tmax)在大约0.25-1.5小时的范围内(平均0.6小时)。在Cmax之后，药剂的血浆浓度在2小时内下降至低于Cmax的大约6％。给药后0到24小时的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)为大约0.102μg·hr/mL并且Cmax/AUC0-24比率为大约0.72。诸位申请人惊讶地发现，降低药剂的Cmax并且还在较长一段时间内保持药剂的浓度水平的缓释配制品提供了具体的临床益处。缓释配制品能够在延长的时间段内提供受控速率的分段尿酸排泄。本专利技术的特定配制品提供了关于高生物利用度和/或与功效和/或安全性有关的其他药代动力学行为的有利特征。预期此类配制品特征会产生单独或部分由尿酸代谢介导的疾病或医学病症(包括高尿酸血症、痛风和许多其他疾病状态)的改进的治疗选择。需要改进的含有药剂的药物组合物，特别是如下合适的组合物，其中在给予后药剂达到的Cmax低于口服速释片剂达到的Cmax，并且在较长一段时间内保持浓度水平以确保给药后达到稳定且受控速率的分段尿酸排泄。根据本专利技术的第一方面，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物在禁食状态下口服给予需要治疗的受试者后展现出以下中的至少一者：(a)在受试者中产生在1ng/ml与50ng/ml之间的药剂的几何平均最大血浆浓度(Cmax)；和(b)产生在0.04与0.4之间的Cmax/AUC0-24比率。根据本专利技术的另一个方面，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物在禁食状态下口服给予需要治疗的受试者后展现出以下中的两者：(a)在受试者中产生在1ng/ml与40ng/ml之间(适宜地在5ng/ml与20ng/ml之间)的药剂的Cmax；和(b)产生在0.04与0.4之间的Cmax/AUC0-24比率。根据本专利技术的另一个方面，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物在禁食状态下口服给予需要治疗的受试者后在受试者中产生在1ng/ml与40ng/ml之间的药剂的Cmax。适宜地，药剂的Cmax在5ng/ml与20ng/ml之间。根据本专利技术的另一个方面，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物在禁食状态下口服给予需要治疗的受试者后展现出在0.04与0.4之间的Cmax/AUC0-24比率。根据本专利技术的另一个方面，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物在禁食状态下口服给予需要治疗的受试者后展现出在0.04与0.3之间的Cmax/AUC0-24比率。根据本专利技术的另一个方面，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物在禁食状态下口服给予需要治疗的受试者后展现出在0.04与0.2之间的Cmax/AUC0-24比率。根据本专利技术的另一个方面，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物在禁食状态下口服给予需要治疗的受试者后展现出在0.04与0.18之间的Cmax/AUC0-24比率。根据本专利技术的另一个方面，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物在禁食状态下口服给予需要治疗的受试者后展现出在0.04与0.16之间的Cmax/AUC0-24比率。根据本专利技术的另一个方面，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物在禁食状态下口服给予需要治疗的受试者后展现出在0.04与0.13之间的Cmax/AUC0-24比率。根据本专利技术的另一个方面，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物在禁食状态下口服给予需要治疗的受试者后展现出选自以下的Cmax/AUC0-24比率：在0.04与0.4之间、在0.04与0.3之间、在0.04与0.2之间、在0.04与0.18之间、在0.04与0.16之间以及在0.04与0.13之间。根据本专利技术的另一个方面，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物在禁食状态下以选自0.5-20mg范围内的剂量(例如0.5、0.67、0.75、0.83、1、1.25、1.5、2、2.5、3、3.3、4.5、5、6、7.5、9、10、12、15和20mg)口服给予需要治疗的受试者后展现出选自以下的Cmax/AUC0-24比率：在0.04与0.4之间、在0.04与0.3之间、在0.04与0.2之间、在0.04与0.18之间、在0.04与0.16之间以及在0.04与0.13之间。适宜地，在该实施例中，剂量选自4.5、6、9和12mg并且Cmax/AUC0-24比率选自在0.04与0.2之间、更适宜地在0.04与0.16之间。适宜地，配制品是丸剂(pellet)配制品。即使在存在食物摄入的情况下，本专利技术的特定配制品也能够提供有利的特征，例如关于生物利用度和其他药代动力学行为。因此，在本专利技术的一个具体的实施例中，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物当在进餐后口服给予时，与在禁食状态下给予时相比展现出如下：(a)在受试者中产生在禁食状态下达到的平均AUC和/或Cmax的30％内的平均AUC和/或Cmax；和(b)产生在0.04与0.4之间的Cmax/AUC0-24比率。在本专利技术的另一个实施例中，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物当在进餐后口服给予时，与在禁食状态下给予时相比展现出如下：(a)在受试者中产生在禁食状态下达到的平均AUC和/或Cmax的20％内的平均AUC和/或Cmax；和(b)产生在0.04与0.4之间(适宜地在0.04与0.2之间)的Cmax/AUC0-24比率。在本专利技术的又另一个实施例中，提供了包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物当在进餐后口服给予时，与在禁食状态下给予时相比展现出如下：(c)在受试者中产生在禁食状态下达到的平均AUC和/或Cmax的10％内的平均AUC和/或Cmax；和(d)产生在0.04与0.3之间(适宜地在0.04与0.2之间)的Cmax/AUC0-24比率。因此，在本专利技术的一个具体的实施例中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物在禁食状态下口服给予需要治疗的受试者后展现出以下中的至少一者：a.在该受试者中产生在1ng/ml与50ng/ml之间的该药剂的几何平均最大血浆浓度(Cmax)；和b.产生在0.04与0.4之间的Cmax/AUC0‑24比率。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.08 US 62/264,7921.一种包含药剂的缓释药物组合物，其中所述组合物在禁食状态下口服给予需要治疗的受试者后展现出以下中的至少一者：a.在该受试者中产生在1ng/ml与50ng/ml之间的该药剂的几何平均最大血浆浓度(Cmax)；和b.产生在0.04与0.4之间的Cmax/AUC0-24比率。2.根据权利要求1所述的缓释药物组合物，其中所述组合物在禁食状态下口服给予需要治疗的受试者后在该受试者中产生在0.04与0.4之间的Cmax/AUC0-24比率。3.根据权利要求1所述的缓释药物组合物，其中所述组合物在禁食状态下口服给予需要治疗的受试者后展现出以下中的两者：a.在该受试者中产生在1ng/ml与40ng/ml之间的该药剂的几何平均最大血浆浓度(Cmax)；和b.产生在0.04与0.4之间的Cmax/AUC0-24比率。4.根据权利要求2或3所述的缓释药物组合物，其中Cmax/AUC0-24比率在0.04与0.3之间。5.根据权利要求2或3所述的缓释药物组合物，其中Cmax/AUC0-24比率在0.04与0.2之间。6.根据权利要求2或3所述的缓释药物组合物，其中Cmax/AUC0-24比率在0.04与0.16之间。7.根据权利要求1至6中任一项所述的缓释药物组合物，其中该药剂是2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸。8.根据权利要求1至7中任一项所述的缓释药物组合物，其中向该受试者给予该口服组合物以提供该药剂的选自0.5-20mg范围的剂量，例如0.5、0.67、0.75、0.83、1、1.25、1.5、2、2.5、3、3.3、4.5、5、6、7.5、9、10、12、15和20mg。9.根据权利要求1至8中任一项所述的缓释药物组合物，其中向该受试者给予该口服组合物以提供该药...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔安妮·赖兰·韦克曼，科林·罗林斯，刘沙，格里·伯克，克里斯汀·冯·科斯万特，克里斯特·坦纳格伦，约翰·耶特斯塔姆，
申请(专利权)人：阿迪亚生命科学公司，阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US