一种达比加群酯的口服药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术名称为一种达比加群酯的口服药物制剂及其制备方法。属于药物制剂领域。其目的是提供一种工艺简单、易于实现、成本较低、活性物质溶出较好、易于吸收的达比加群酯口服制剂，以及该制剂的制备方法。本发明专利技术的一种口服药物组合物，其包含：a)由含有活性物质成分与粘合剂、崩解剂、助流剂构成的含药颗粒，其中活性物质成分为达比加群酯或其药学上可接受的盐；b)经过隔离的有机酸晶体，隔离层为空心胶囊I、或者选自包含药学上可接受的纤维素类辅料的隔离材料；优选隔离层为空心胶囊I；将含药颗粒与经过隔离的有机酸晶体按比例混合均匀后填充至空心胶囊II中。

Oral pharmaceutical composition of dabigatran ester and preparation method thereof

The invention is an oral pharmaceutical preparation of dabigatran and its preparation method. It belongs to the field of drug preparation. The aim is to provide a dabigan oral preparation with simple process, easy to realize, low cost, better dissolving of active substances and easy absorption, and the preparation method of the preparation. An oral pharmaceutical composition comprising: a) consisting of an active substance component and an adhesive, disintegrating agent, and flow aid agent, in which the active substance is a Dabi ester or its pharmaceutical acceptable salt; b) passes through the isolated organic acid crystal, the isolation layer is a hollow capsule I, or is selected from the inclusion. Pharmaceutically acceptable isolation materials for cellulosic materials are acceptable, and the preferred isolation layer is hollow capsule I, and the particles are mixed evenly with the isolated organic acid crystals and then filled into the hollow capsule II.

【技术实现步骤摘要】
一种达比加群酯的口服药物组合物及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，涉及一种活性物质为N-[2-[4-[N-(己氧羰基)脒基]苯氨基甲基]-1-甲基-1H苯并咪唑-5-基羰基]-N-(2-吡啶基)-β-丙氨酸乙酯(即：达比加群酯)或其药学上可接受盐的口服药物组合物。本专利技术还涉及该药物组合物的制备方法。
技术介绍
达比加群酯，化学名称为N-[2-[4-[N-(己氧羰基)脒基]苯氨基甲基]-1-甲基-1H苯并咪唑-5-基羰基]-N-(2-吡啶基)-β-丙氨酸乙酯，其甲磺酸盐的化学结构式如下：达比加群酯最早公开于WO98/37075，由德国勃林格殷格翰(BoehringerIngelheim)公司开发，是一种新型直接凝血酶抑制剂，具有可口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点。于2008年4月首次在英国上市，现已在包括德国在内的36个欧洲国家、和加拿大、新西兰、巴西、中国香港等非欧洲国家和地区上市。用于全膝关节或全髋关节置换术后静脉血栓形成的预防，口服为达比加群酯的主要给药途径，其经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的dabigatran。dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。另外，该药用于房颤患者卒中预防的全球多中心的临床III期试验结果显示：达比加群酯较标准抗凝药物华法林显著降低房颤患者中风发作的风险，安全性良好。2010年9月28日，美国FDA已批准该适应症。国外预测该药上市5年后将抢占华法林50％的市场份额，很快将成为抗血栓领域重磅级药物。达比加群酯溶出具有pH依赖性，在酸性介质中溶出度较高，在pH>4.0的介质中几乎不溶，故酸性环境有利于主要活性成分的溶出和吸收。中国专利CN1638771A公开了一种达比加群酯口服药物组合，其中包含粘合剂与任选隔离剂环绕芯核材料的活性物质层施用于有机酸芯核材料上。有机酸芯材料与活性物质层通过隔离层彼此分隔。该工艺采用丸芯上药法，将活性药物悬浮液包覆于有机酸丸芯上。此法工艺复杂，成品收率较低，存在着隔离层包覆不完整，主药降解风险大，上药量较难控制，上药层不均匀，重复性差等问题。中国专利CN103127109A公开了一种含达比加群酯或其盐和水合物的药用组合。其将活性物质制备成丸芯，然后涂覆有机酸物质层，得到达比加群酯药物组合，此法将活性物质包覆在内，不能有效释放，且同样存在工艺难度大、较难重复的问题。中国专利CN104274444A公开了一种达比加群酯或其盐的双微丸药物组合。其将活性物质与有机酸分别制备微丸，并进行隔离。该法涉及多步微丸制备及隔离工艺，工艺复杂，工艺步骤多，使得多组分微丸的质量控制比较困难，生产成本较高。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种工艺简单、易实现、成本低、活性物质溶出较好，易于吸收的达比加群酯口服胶囊制剂。本专利技术提供一种口服药物组合物，其包含a)由含有活性物质成分与粘合剂、崩解剂、助流剂构成的含药颗粒，其中活性物质成分为达比加群酯或其药学上可接受的盐；b)经过隔离的有机酸晶体，隔离层为空心胶囊I、或者选自包含药学上可接受的纤维素类辅料的隔离材料；优选隔离层为空心胶囊I；将含药颗粒与经过隔离的有机酸晶体按比例混合均匀后填充至空心胶囊II中。本专利技术中，由于酸性物质与活性物质达比加群酯或其药学上可接受的盐不能直接接触，否则会导致药物贮藏过程中发生降解而失效，因此需对有机酸晶体进行隔离，可以选择使用胶囊填充机直接将结晶状态的有机酸晶体填充至空心胶囊中进行隔离；也可以在有机酸晶体外需涂覆隔离材料作为隔离层，隔离材料主要由纤维素类辅料组成，同时根据工艺需要，可添加适量的增塑剂、抗黏剂，例如柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、滑石粉等。本专利技术的口服药物组合物，其中所述有机酸晶体选自酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、谷氨酸或天冬氨酸的晶体；优选酒石酸晶体。本专利技术的口服药物组合物，其中所述空心胶囊I选自明胶成分或羟丙甲纤维素成分的空心胶囊，优选明胶成分的空心胶囊；所述药学上可接受的纤维素类辅料选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和醋酸纤维素之一或其任意组合；所述空心胶囊II选自羟丙甲纤维素成分的空心胶囊或者明胶成分的空心胶囊，优选羟丙甲纤维素成分的空心胶囊。本专利技术的空心胶囊I优选明胶成分的空心胶囊，崩解较快。本专利技术的空心胶囊II优选羟丙甲纤维素成分的空心胶囊，能够有效降低药物组合物的水分，并保证长期放置后良好的外观。同时植物来源也更加安全。本专利技术的口服药物组合物，其中所述粘合剂选自羟丙基纤维素、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和玉米淀粉之一或其任意组合；优选羟丙基纤维素；所述崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮和部分预胶化淀粉之一或其任意组合；优选低取代羟丙纤维素；所述助流剂选自胶态二氧化硅或滑石粉，优选胶态二氧化硅。本专利技术的口服药物组合物，其中所述活性物质成分为甲磺酸达比加群酯，含量为20-60％；优选40-55％。本专利技术的口服药物组合物，其中药物组合物中所述有机酸晶体的含量为20-90％；优选30-50％。本专利技术的口服药物组合物，其中药物组合物中所述助流剂的含量为0.2-10％；优选0.2-1.0％本专利技术的口服药物组合物，其中所述含药颗粒为湿法制粒或干法制粒得到，所述助流剂为制粒后加入；当所述含药颗粒为湿法制粒得到时，其中还含有制粒润湿剂，所述制粒湿润剂为异丙醇。本专利技术的药物组合物，若采用湿法制粒工艺，则优选异丙醇作为制粒润湿剂，目的是使原料在制粒润湿剂中处于不溶状态，不至于降解或者溶解析出而改变晶型。使用一定量的助流剂是为了使得含药颗粒填充胶囊时不会发生粘冲与含药颗粒粘连，保证填充的顺利进行与合格的粒重差异，同时可促进药物溶出。本专利技术还提供上述药物组合物的制备方法，包括以下步骤：a)通过湿法制粒或干法制粒将活性物质成分、粘合剂、崩解剂制粒，制粒后过筛整粒，加入助流剂，制成含药颗粒；当采用湿法制粒时，制粒过程中加入异丙醇作为润湿剂；b)将有机酸晶体填充至空心胶囊I中进行隔离；或者在有机酸晶体外涂覆隔离材料作为隔离层，所述隔离材料包含一种或多种所述药学上可接受的纤维素类辅料；c)将步骤a)所得含药颗粒与步骤b)所得隔离后的有机酸晶体按1：9至4：1的比例范围混合均匀后填充至空心胶囊II中。本专利技术的上述制备方法，步骤b)中所述隔离材料还包含增塑剂和抗黏剂，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯或聚乙二醇，所述抗黏剂选自滑石粉；隔离材料的用量为有机酸晶体重量的10-30％，优选为有机酸晶体重量的15-20％。本专利技术的上述制备方法中，步骤b)中在有机酸晶体外涂覆隔离材料的方式，优选使用流化床进行，具体为：将作为隔离材料的纤维素类辅料配制成水溶液，添加抗黏剂，然后通过流化床包衣工艺对有机酸晶体进行包覆。本专利技术的制备方法简化了工艺过程，使用制药常用且重复性很好的湿法或干法制粒工艺，并通过直接将有机酸晶体进行胶囊隔离/或纤维素类辅料隔离，省略了含药微丸制备与有机酸晶体粉碎后再制备微丸的步骤，简化了繁杂的人为处理，降低对辅料的影响，提高了成品的收率，同时可以保证活性本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种口服药物组合物，其包含：a)由含有活性物质成分与粘合剂、崩解剂、助流剂构成的含药颗粒，其中活性物质成分为达比加群酯或其药学上可接受的盐；b)经过隔离的有机酸晶体，隔离层为空心胶囊I、或者选自包含药学上可接受的纤维素类辅料的隔离材料；优选隔离层为空心胶囊I；将含药颗粒与经过隔离的有机酸晶体按比例混合均匀后填充至空心胶囊II中。

【技术特征摘要】
1.一种口服药物组合物，其包含：a)由含有活性物质成分与粘合剂、崩解剂、助流剂构成的含药颗粒，其中活性物质成分为达比加群酯或其药学上可接受的盐；b)经过隔离的有机酸晶体，隔离层为空心胶囊I、或者选自包含药学上可接受的纤维素类辅料的隔离材料；优选隔离层为空心胶囊I；将含药颗粒与经过隔离的有机酸晶体按比例混合均匀后填充至空心胶囊II中。2.根据权利要求1所述的口服药物组合物，所述有机酸晶体选自酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、谷氨酸或天冬氨酸的晶体；优选酒石酸晶体。3.根据权利要求1所述的口服药物组合物，所述空心胶囊I选自明胶成分或羟丙甲纤维素成分的空心胶囊，优选明胶成分的空心胶囊；所述药学上可接受的纤维素类辅料选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和醋酸纤维素之一或其任意组合；所述空心胶囊II选自羟丙甲纤维素成分的空心胶囊或者明胶成分的空心胶囊，优选羟丙甲纤维素成分的空心胶囊。4.根据权利要求1所述的口服药物组合物，其中：所述粘合剂选自羟丙基纤维素、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和玉米淀粉之一或其任意组合；优选羟丙基纤维素；所述崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮和部分预胶化淀粉之一或其任意组合；优选低取代羟丙纤维素；所述助流剂选自胶态二氧化硅或滑石粉，优选胶态二氧化硅。5.根据权利要求1-4中任一项所述的口...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘星宇，杨清敏，郑晓清，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37