胶原材料及其制备方法技术

本发明专利技术为一种由以非纤维化胶原层挟持胶原超微细纤维性无纺布状多体的层叠体构成的胶原材料、含该胶原材料的丝状材料及其制造方法，以及含该胶原材料的医用材料，特别是由该医用材料构成的替代膜。这些不合用合成高分子材料、以胶原为原料，既保持胶原本身的生化特性，又具有可缝合的物性，其医用替代膜可作为填补脑硬膜、心膜、胸膜、腹膜或浆膜等的生物体膜的缺损部分的材料使用，伦理上没问题，可稳定地提供，不担心感染，不引起细胞变性，可控制在生物体适用后的分解速度，对生物体膜有再生促进作用。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种胶原材料、含该胶原材质的丝状材料、这些材料的制造方法以及含该胶原材料的医用材料、特别是由医用材料构成的医用替代膜。上述胶原材料是由以非纤维化胶原层挟持胶原超微细纤维性无纺布状多层体的层叠体构成的。
技术介绍
作为医用材料所用的各种原料中来自动物的胶原，由于在生物体亲合性及组织适应性方面优越，抗原性低，具有促进寄生细胞的分化、增殖的作用，具有止血作用及在生物体内可完全地被分解和吸收，因此，作为医用材料的原料具有特别优良的特性。作为来自动物的原胶原，目前已经发现有I-XIX型，其中I-V型原胶原以多种方法被用于作医用材料。而其中作为细胞外基体有用的I型原胶原是最常被应用的。这些胶原通过酸可溶化法、碱可溶化法、中性可溶化法、酶可溶化法等方法从牛、猪、鸡、袋鼠等运物的皮肤、骨、软骨，腱、内脏等的各种器管的结合组织中提取和精制得到。现在所使用的提取胶原是以分子水平的为单体—低聚物程度的分解物，以粉末状或液体保存。这些提取胶原，由于原胶原分子被分解成单体—低聚物的状态，所以，若一接触水、体液或者血液等，则就极快地溶胶化。因此，将这些胶原成型作医用材料使用时，在加工时为了保持一定的强度，以胶原覆盖耐纶、硅酮等合成高分子材料的表面使用，或者在适用于生物体的场合，为了在一定的期间保持其形状，进行用交联剂的化学交联处理，或者由放射线、电子线紫外线或热等的物理交联处理使用。另外，这些提取，胶原被加工成丝状、也可作为医疗用丝进行使用，其纺丝可采用湿式纺丝法。但是，当胶原与合成高分子材料组合的材料时，合成高分子材料作为异物在体内残存，容易引起形成肉芽、炎症等障碍，另外这种材料不能适用所有的细胞或内脏。并且，即使对胶原材料进行交联处理，由于胶原材料的物性、特别是撕裂强度几乎没有提高，所以进行这些加工也仍然不可能成为缝合所需要的医材料。而若使用戊二醛或环氧等交联剂，则不但产生交联剂本身对生物体的毒性问题，而且具有失去胶原本来固有的生化特性，特别是有失去对细胞增殖的促进效果的缺点。另外，用物理的交联处理交联度不稳定，不能得到充分的物性。并且也难于控制在生物体内的吸收速度的交联处理。另一方面，由于所纺丝的胶原也没有充分的强度，还不能作为缝合丝。另外，因各种疾患或外伤等进行脑或各种内脏的外科手术，关闭手术创面时，需要再缝合所切开的脑硬膜、心膜、胸膜、腹膜或浆膜等并闭合，但由于因缝合量造成部分缩短，或部分切除膜，所以不能完全闭合手术创伤，常在膜上产生缺损部。若任凭放置这种缺损部，则从缺损膜的地方脱出脑、心脏、肺、肠等内脏并引起重大的障碍，或从内脏及内脏附近漏出水或空气使手术创伤不能治愈。并且，由于引起内脏与周围的组织愈接，所以损伤组织、得不到良好的予后效果。因此至今，作为能用作这种缺损部分的填补材料的医用代膜，使用取自死体的冻结干燥的人脑硬膜或多孔性延伸聚四氟乙烯膜材料(EPTFE)(组织用Goateckus注册商标)、聚丙烯网、特氟隆片、涤纶片等，并且现在正在开发乳酸和ε-己内酯的共聚物(50∶50)。而用自己的大腿筋膜或自己的心膜、皮膜、筋肉等方法也是不得已才进行的。但是，对于使用人脑硬膜，填补的人脑硬膜与脑实质组织产生愈接、不但存在担心引起术后转变发作的所谓难点、而且还存在从人的死体采取的所为谓论理问题及供给量非常有限的问题。另外最近有报导，对于移植了脑硬膜的患者，移植脑硬膜成为发生Creutzfelat-Jakob Disease(CJD)的原因(脑神经外科，21(2)167-170，1993)，在日本，现在不许使用人脑硬膜。人们还知道，EPTFE材料等在生物体内不分解，由于作为异物残留，容易引起感染，当与生物体组织接触时，则引起组织细胞脂肪变性等，引起术后合并症。乳酸与ε-己内酯的共聚物虽然在生物体内具有分解性、在生物体使用后，可慢慢地分解，但是直到分解吸收大致需要2年长的时间。因此，还是作为异物在生物体内残存一段时间，在分解过程在组织上引起炎症、形成肉芽瘤。这种共聚物作为单体，由于使用(L)体的乳酸，在共聚物中乳酸结晶化、能引起炎症。并且，EPTFE、乳酸与ε-己内酯的共聚物中任一个都没有促进生物体膜的再生的作用。而且采用自己的大腿筋膜等方法对患者和医师两方面都有很大的负担。作为心膜的填补材料至今使用上述EPTFE、聚丙烯网(马来克司)、人干燥脑硬膜、戊二醛(GA)处理牛心膜等，但是EPTFE及人干燥脑硬膜具有上述的缺点。另外，聚丙烯网引起与心脏间的强烈的愈接。并由于GA处理牛心膜在生物体内不能吸收分解有残存，因石灰沉着引起变坏，并且观察到因对牛心膜的免疫反应造成和质间性肺炎合并症。还有，为了减轻从肺部手术后的手术的处漏气，虽然可使用聚乙二醇酸无纺布或牛心膜作胸膜填补材料，或者自动缝合。但是聚乙二醇酸引起强裂愈接，由于不透明以自动缝合难使用。并且牛心膜也具有上述的缺点。由于上述理由，不能合用合成高分子材料，因此人们谋求开发能以胶原为原料，即保持胶原本来的生物化学特性，又具有可缝合程度的物性，并且向生物体使用后也能在一定的期间保持其形状的胶原材料、其制造方法、以及基于这些材料的医用材料，例如，末梢神经管、人工脊髓、人工食道、人工气管、人工血管、人工阀、替代脑硬膜等的人工医用替代膜、人工韧带、人工键、外科用缝合系，外科用填补材料、外科用补强材料、创伤保护材料、人工皮肤，或人工角膜等。而且，在临床上也十分迫切地需求开发在各种医用材料中，特别是在伦理上没问题、可稳定地提供，生物体适用后，可防止术后的术创伤处与体内愈接，不担心感应，不引起组织的变性，能控制适用后的分速度，并且，对于物体膜，特别是脑硬膜、心膜、胸膜、腹膜或浆膜有促进再生作用的，并能作医用替代膜使用的材料。
技术实现思路
本专利技术者为解决上述的问题进行锐意研究发现由以非纤维化胶原层挟持胶原超微细纤维性无纺布状多层体的层叠体构成的胶原材料，作为医用材料具有特别优越的特性，同时，具有可能缝合的物性，实现了本专利技术。具体地说，本专利技术涉及一种胶原材料，该材料是由以非纤维化胶原层挟持胶原超微细纤维性无纺布状多层体的层叠体构成的。另外，本专利技术的上述胶原材料的制造方法，其特征包括冻结胶原溶液层；冻结干燥成微细纤维化胶原层；压缩；反复进行在脱原溶液中浸渍，风干工序；然后进行交联处理。另外，本专利技术还涉及丝状材料的制造方法，该丝状材料是含有由以非纤维化胶原层挟持胶原微细纤维性无纺布状多层体的层叠体构成的胶原材料的丝状材料，该丝状材料的制造方法按下述过程，湿式纺丝胶原溶液得到胶原丝；冻结胶原丝；冻结干燥；压缩胶原丝；反复进行在胶原溶液中浸渍·风干工序；然后进行交联处理。本专利技术还涉及一种医用材料，由该医用材料构成的医用替代膜，特别是其一面或两面具有交联处理的明胶凝胶层或透明质酸层的医用替代膜，所述医用材料是含有由以非纤维化胶原层挟持胶原超微细纤维性无纺布状多层体的层叠体构成的胶原材料。附图说明图1示出本专利技术的胶原材料的结构。图2-图5为表示本专利技术的胶原材料的各纤维的形状的电子显微镜照片。具体实施例方式下面结合附图对本专利技术给予进一步的说明。图1示出了本专利技术的胶原材料的结构。在本专利技术的胶原中，由数个胶原分子构成的直径约为5nm的超微细纤维15成为基本单元，并形成直径约为50nm本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种超微细纤维性胶原，是通过冻结胶原溶液之后冻结干燥冻结的胶原溶液而得到。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：清水庆彦，
申请(专利权)人：清水庆彦，达比古股份有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]