金雀异黄酮衍生物在多靶点改善学习记忆障碍中的用途制造技术

本发明专利技术公开了一个金雀异黄酮衍生物(5‑羟‑7‑O‑乙基哌啶异黄酮，DL0410‑3，WS1102001)对乙、丁酰胆碱酯酶活性均有较强的抑制作用；具有神经保护、改善氧化应激和调节神经炎症的作用；化合物抗阿尔茨海默病靶点预测系统的预测结果表明，DL0410‑3还可以抑制APP表达，抑制5‑HT4、GABA A、MAO B的活性，对α7nAChR有激活作用；动物实验结果表明，DL0410‑3毒性较低，可透过血脑屏障；在安全剂量下，DL0410‑3可明显改善东莨菪碱所致的小鼠痴呆，能够增强学习记忆功能；可明显改善半乳糖致小鼠的学习记忆障碍，调节神经炎症，减轻氧化应激损伤；可明显改善APP/PS1转基因小鼠的学习记忆障碍，对APP/PS1转基因小鼠的离体海马脑片Schaffer‑CA1区LTP有明显增强的作用。

Use of genistein derivatives in improving learning and memory impairment with multiple targets

The invention discloses a genistein isoflavone derivative (5 hydroxyl hydroxyethyl 7 O ethyl piperidine isoflavones, DL0410 3, WS1102001) have strong inhibitory effect on the activity of ethyl and butylyl cholinesterase; it has the role of neuroprotection, oxidative stress improvement and regulation of neuroinflammation; compound anti Alzheimer's disease target prediction system The prediction results showed that DL0410 3 also inhibited the expression of APP and inhibited the activity of 5 HT4, GABA A and MAO B, and activated the alpha 7nAChR. The experimental results showed that the toxicity of DL0410 3 was low and could penetrate the blood brain barrier. Under the safe dose, DL0410 3 could obviously improve the dementia in mice induced by scopolamine. It can improve the learning and memory function, improve the learning and memory impairment of mice induced by galactose, regulate the neuroinflammation and reduce the damage of oxidative stress; it can obviously improve the learning and memory impairment of APP/PS1 transgenic mice, and obviously enhance the LTP of the CA1 region of the hippocampus of the APP/PS1 transgenic mice.

【技术实现步骤摘要】
金雀异黄酮衍生物在多靶点改善学习记忆障碍中的用途
本专利技术涉及具有乙、丁酰胆碱酯酶抑制作用、神经细胞保护作用、抗炎作用、对海马区长时程增强作用的金雀异黄酮衍生物在制备预防或治疗学习记忆障碍和神经退行性疾病药物中的应用。属医药
技术背景阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)是一种以行为、认知和记忆功能障碍为临床特征的中枢神经系统退行性疾病，其特征性病理变化为：神经元丢失、神经元纤维缠(neurofibrillarytangles，NFTs)、老年斑(senileplaques，SPs)。65-74岁人群的AD发病率约为3％，75-84岁人群的发病率可上升至19％，而84岁以上人群的AD发病率可高达47％。AD是老年人群中继心血管病、肿瘤、脑血管病之后的第四大杀手，严重危害老年人群健康。随着世界人口老龄化的加重，阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)发病人数也在逐年上升，预计到2050年AD患者人数将突破1亿。因此AD已成为严重危害老年人健康的疾病，目前尚无理想治疗药物。由于AD发病机制复杂，单靶点药物难以取得理想的治疗效果。近年来，基于Aβ、tau蛋白等新靶点的药物研发多以失败而告终，而临床上广泛使用的乙酰胆碱酯酶抑制剂疗效短暂，因此研究具有多向联合起效的抗AD药物更具有科学与现实意义。AD的发病机制复杂，遗传和环境等多种因素在其进展过程中相互作用相互影响，共同促进了AD的发生与发展。根据AD病变进程中的多种病理生化改变，产生了多种AD病理假说，如胆碱能假说、Aβ假说、突触丢失假说、炎症反应假说、记忆抑制基因假说、钙离子通道受损假说等。胆碱能系统在学习记忆过程中发挥重要作用。70年代以来的研究表明：AD患者脑内存在多方面的胆碱能系统功能衰退，从而提出了AD病因的胆碱能假说(cholinergichypothesis)：中枢胆碱能系统功能障碍导致AD患者的认知减退。根据胆碱能假说，增强胆碱能系统功能的药物，可用于AD的治疗。通过胆碱酯酶抑制剂(cholinesteraseinhibitor,ChEI)提高乙酰胆碱含量，增强胆碱能神经元功能，是目前治疗AD的主要手段。本专利技术大量研究结果表明，金雀异黄酮衍生物(WS1102001)既有胆碱酯酶平衡调节作用，改善胆碱能系统功能，又可以保护神经细胞、改善氧化应激，调节神经炎症，对海马区具有长时程增强作用，具有多向网络作用机制。对APP/PSl转基因小鼠、半乳糖(D-gal)致小鼠学习记忆障碍模型、东莨菪碱致小鼠学习记忆障碍模型具有显著的改善作用。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种如结构式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐、其药物组合物在制备预防和/或治疗神经退行性疾病药物中的应用，在制备乙、丁酰胆碱酯酶双重抑制作用药物中的应用，在制备保护神经细胞、改善氧化应激药物中的应用，在制备调节神经炎症药物中的应用，在制备改善学习记忆功能药物中的应用。为解决本专利技术的技术问题，本专利技术技术方案如下：一种如结构式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗神经退行性疾病药物中的应用，在制备乙、丁酰胆碱酯酶双重抑制作用药物中的应用，在制备保护神经细胞、改善氧化应激药物中的应用，在制备调节神经炎症药物中的应用，在制备抑制APP表达药物中的应用，在制备抑制5-HT4、GABAA、MAOB的活性药物中的应用，在制备对α7nAChR有激活作用药物中的应用，在制备改善学习记忆功能药物中的应用，其中，HX选自有机酸或无机酸，有机酸选自马来酸、咖啡酸、阿魏酸、没食子酸，甲磺酸，无机酸选自盐酸、硫酸；其中，所述的神经退行性疾病是以学习记忆障碍为特征的；其中，所述的神经退行性疾病包括老年痴呆症，帕金森病，亨廷顿氏病。一种药物组合物在制备预防和/或治疗神经退行性疾病药物中的应用，在制备乙、丁酰胆碱酯酶双重抑制作用药物中的应用，在制备保护神经细胞、改善氧化应激药物中的应用，在制备调节神经炎症药物中的应用，在制备抑制APP表达药物中的应用，在制备抑制5-HT4、GABAA、MAOB的活性药物中的应用，在制备对α7nAChR有激活作用药物中的应用，在制备改善学习记忆功能药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物包括如结构式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂，其中，HX选自有机酸或无机酸，有机酸选自马来酸、咖啡酸、阿魏酸、没食子酸，甲磺酸，无机酸选自盐酸、硫酸；其中，所述的神经退行性疾病是以学习记忆障碍为特征的；其中，所述的神经退行性疾病包括老年痴呆症，帕金森病，亨廷顿氏病，原发性侧索硬化，多发性硬化症。上述式(I)所示的化合物(即DL0410-3，WS1102001)的制备：合成路线：WS1102001.甲磺酸制备过程：1、中间体1的合成50mL单口瓶中，加入3-(4-甲氧基苯基)-5,7-二羟基-4H-色原-4-酮(3.1g，10.9mmol)、无水碳酸钾(1.76g，12.6mmol)、20mL丙酮，再加入1,2-二溴乙烷(945μL，10.9mmol)，加热回流反应12h，将反应混合物减压浓缩，残余物加水，搅拌，抽滤，滤饼干燥，得中间体1，白色固体，4.0g，收率：95％。2、WS1102001的合成在1000mL单口瓶中，加入中间体1(4.0g，10.4mmol)、碳酸钾(2.3g，16.7mmol)、50mL乙腈、哌啶(2.0mL，22.0mmol)，回流反应7h，将反应液倒入400mL水中，搅拌，抽滤，滤饼干燥，得WS1102001，白色固体，3.5g，收率：86％。3、WS1102001甲磺酸盐的合成将WS1102001(3.5g，8.9mmol)溶于二氯甲烷中，加入HX(1.22ml，19.8mmol)，40℃搅拌反应2h，减压蒸除溶剂，得白色固体3.5g，收率：80％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:12.96(s,1H),9.36(s,1H),8.51(s,1H),7.53(d,2H),7.01(d,2H),6.77(s,1H),6.51(s,1H),4.49(m,2H),3.79(s,3H),3.54(m,4H),3.03(m,2H),2.32(s,3H),1.82(m,2H),1.68(m,3H),1.37(m,1H)；ESI-MS(m/z):396.4(M+1)。见附图14和15。有益技术效果：本专利技术显示DL0410-3具有良好的乙、丁酰胆碱酯酶双重抑制作用，神经细胞氧化应激损伤保护作用，神经炎症调节作用，化合物抗阿尔茨海默病靶点预测系统的预测结果表明，DL0410-3还可以抑制APP表达，抑制5-HT4、GABAA、MAOB的活性，对α7nAChR有激活作用。在整体动物水平可有效改善学习记忆功能。对APP/PS1转基因小鼠的离体海马脑片Schaffer-CA1区LTP有明显增强的作用。小鼠口服急毒结果表明，化合物DL0410-3的口服LD50＝1098mg/kg，毒性远低于阳性药艾斯能的毒性(LD50＝21.75mg/kg)。因此，化合物DL0410-3的毒性小，安全性高。附图说明图1、DL0410-3抑制AChE的量效曲线图2、DL0410-3抑本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如结构式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗神经退行性疾病药物中的应用，

【技术特征摘要】
1.一种如结构式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗神经退行性疾病药物中的应用，其中，HX选自有机酸或无机酸，有机酸选自马来酸、咖啡酸、阿魏酸、没食子酸，甲磺酸，无机酸选自盐酸、硫酸。2.一种药物组合物在制备预防和/或治疗神经退行性疾病药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物包括如结构式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂，其中，HX选自有机酸或无机酸，有机酸选自马来酸、咖啡酸、阿魏酸、没食子酸，甲磺酸，无机酸选自盐酸、硫酸。3.根据权利要求1-2任一项的应用，其特征在于，所述的神经退行性疾病是以学习记忆障碍为特征的。4.根据权利要求1-2任一项的应用，其特征在于，所述的神经退行性疾病包括老年痴呆症，帕金森病，亨廷顿氏病，原发性侧索硬化，多发性硬化症。5.一种如结构式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐在制备乙酰胆碱酯酶、丁酰胆碱酯酶双重抑制药物中的应用。其中，HX选自有机酸或无机酸，有机酸选自马来酸、咖啡酸、阿魏酸、没食子酸，甲磺酸，无机酸选自盐酸、硫酸。6.一种药物组合物在制备乙酰胆碱酯酶、丁酰胆碱酯酶双重抑制药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物包括如结构式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂，其中，HX选自有机酸或无机酸，有机酸选自马来酸、咖啡酸、阿魏酸、没食子酸，甲磺酸，无机酸选自盐酸、硫酸。7.一种如结构式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐在制备保护神经细胞、改善氧化应激药物中的应用，其中，HX选自有机酸或无机酸，有机酸选自马来酸、咖啡酸、阿魏酸、没食子酸，甲磺酸，无机酸选自盐酸、硫酸。8.一种药物组合物在制备保护神经细胞、改善氧化应激药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物包括如结构式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂，其中，HX选自有机酸或无机酸，有机酸选自马来酸、咖啡酸、阿魏酸、没食子酸，甲磺酸，无机酸选自盐酸、硫酸。9.一种如结构式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐在制备抑制APP表达药物中的应用，其中，HX选自有机酸或无机酸，有机酸选自马来酸、咖啡酸、阿魏酸、没食子酸，甲磺酸，无机酸选自盐酸、硫酸。10.一种药物组合物在制备抑制APP表达药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物包括如结构式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂，其中，HX选自有机酸或无机酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘艾林，吴松，杜冠华，王冬梅，方坚松，周围，连雯雯，庞晓丛，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11