经皮吸收的妥洛特罗控释贴剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及以抗哮喘药妥洛特罗作为活性成分的透皮吸收贴剂。妥罗特洛贴剂可以用以下方法得到：将妥洛特罗以及压敏胶，成膜剂溶解于良好的溶剂之中，加热回流后,使用涂布器将其均匀涂布于背衬层之上，干燥，即可得到妥罗特洛贴剂。其特征是:本发明专利技术的透皮吸收制剂能够持续地控制妥洛特罗释放，同时它具有长期的储存稳定性，在药物层不形成妥洛特罗的特点。本发明专利技术方法能够有效的生产妥洛特罗贴剂。

Percutaneous absorption of controlled-release release of the drug and preparation method thereof

The invention relates to a transdermal patch with anti asthmatic drug Lotero as active ingredient. The Tero patch can be obtained by using the following methods: to dissolve Toy Lo Tero and pressure sensitive adhesives in good solvents. After reflux, the coating is evenly coated on the backing layer by the coater, and the appropriate Rotolo patch can be obtained. It is characterized by the fact that the transdermal absorption agent of the present invention can continuously control the release of the turuto, while it has long-term storage stability and does not form the characteristics of the turuto in the drug layer. The method can effectively produce Tulobuterol Patch.

【技术实现步骤摘要】
经皮吸收的妥洛特罗控释贴剂及其制备方法
：本专利技术涉及一种对皮肤表面施药以使得药物妥洛特罗持续进入体内以发挥药效的经皮吸收的妥洛特罗控释贴剂，该贴剂的粘合剂由聚异丁烯压敏胶和石油树脂混合组成。本专利技术还涉及妥洛特罗贴剂的制备方法。该贴剂可维持妥洛特罗24小时的持续近似恒速经皮给药。
技术介绍
：妥洛特罗为选择性β2受体激动剂，对支气管平滑肌具有较强而持久的扩张作用，对心脏的兴奋作用较弱。离体动物实验证明，本品松弛支气管平滑肌氯喘通的2-10倍，而对心脏的兴奋作用是是异丙肾上腺素的1/1000，作用维持时间较异丙肾上腺素长10倍多。临床试用表明，本品除有明显的平喘作用外,还有一定的止咳、平喘作用，而对心脏的兴奋作用极微。一般口服5-10分钟起效，作用可维持4-6小时。妥洛特罗通常经口服给药或吸入给药，但这两种方法均有一些问题：对于婴幼儿或是少数老人给药困难，也容易导致血药浓度的急剧上升而引发副作用，而贴剂可以有效地解决给药困难等问题，而且可以有更长时间的药效持续时间。已知的妥洛特罗透皮贴剂技术多采用丙烯酸酯粘合剂，药物装载量低，皮肤渗透性差，稳态缓释效果不理想。本专利技术人通过深入研究发现，采用三种聚异丁烯压敏胶和石油树脂以特定含量组成的混合基质可增强妥洛特罗药物在基质中的溶解性，同时采用高于妥洛特罗熔点温度加热回流的工艺方式，对混合溶液进行处理。涂布后，降温。基质中妥洛特罗药物混合均匀，并以过饱和态存在，可显著增强妥洛特罗药物释放度，并且可维持24小时以上的持续近似恒速经皮给药。
技术实现思路
：本专利技术解决的技术问题是提供一种妥洛特罗胶粘骨架型经皮给药系统。为解决本专利技术的技术问题，本专利技术提供了如下技术方案：本专利技术技术方案的第一方面是提供了一种妥洛特罗胶粘骨架型经皮给药系统,其特征在于，所述的胶粘骨架型给药系统是由妥洛特罗、压敏胶和成膜剂组成的混合基质体系；其中：(1)压敏胶占混合基质体系的重量比为70-99％，压敏胶由粘合剂A和粘合剂B组成，其中：1)粘合剂A为混合物，其占压敏胶的总重量比为75-95％；所述的混合物为聚丁烯、聚异丁烯OppanolB15SFN和聚异丁烯OppanoiB10N的混合物，聚丁烯、聚异丁烯OppanolB15SFN和聚异丁烯OppanoiB10N占粘合剂A的重量比分别为50-80％、10-30％和1-10％；2)粘合剂B为石油树脂，其占压敏胶的总重量比为5-20％；(2)妥洛特罗占混合基质体系的重量比为1-10％。前述的压敏胶占混合基质体系的重量比优选75％-98％，最优选85％-95％。本专利技术技术方案的第二方面是提供了妥洛特罗胶粘骨架型经皮给药系统的制备方法，其特征在于，先将混合好的由妥洛特罗、压敏胶和成膜剂组成的混合基质体系，95-105℃加热回流4-7小时，于20-35℃接近室温状态下放置2-5小时，铺膜，得到妥洛特罗以无定形形态为非结晶态存在于基质中的透皮贴剂，即妥洛特罗胶粘骨架型经皮给药系统。所述的妥洛特罗无定形形态为非结晶态。有益技术效果：在本专利技术的
，国外已经有了较为成熟的产品及技术，国内进行基础研究较多，但难以产业化进行大规模生产，主要在于处方以及工艺较为复杂，大规模生产较为困难。本专利技术采用三种聚异丁烯压敏胶和石油树脂以特定含量组成的混合基质可增强妥洛特罗药物在基质中的溶解性，同时采用高于妥洛特罗熔点温度加热回流的工艺方式，对混合溶液进行处理。处理后，妥洛特罗转化为无定形态，体外透皮实验中，相较于阿米迪(比较例)，本专利技术有更长的释放时间和更加平稳的释放速度。同时动物体内试验表明，本专利技术的疗效也有一定的提高。附图说明图1妥洛特罗胶粘骨架型经皮给药系统体外释放结果图1显示了实施例1(本专利技术)、实施例2(本专利技术)、实施例3(本专利技术)、比较例4(阿米迪，日本日东电工株式会社)的透皮贴剂中妥洛特罗在0-24小时内透皮累计释放量。图2.妥洛特罗对LPS刺激原代巨噬细胞NO释放的影响(Mean±SD，n＝6)图3.妥洛特罗对LPS刺激原代巨噬细胞炎症因子生成的影响(Mean±SD，n＝6)空白对照组比较，“#”表示P<0.05，“##”表示P<0.01；与模型组比较，“*”表示p<0.05，“**”表示p<0.01。具体实施方式实施例目前国内上市产品只有原研制剂，商品名：阿米迪。本品与阿米迪进行对比。实施例1处方：实验过程分别取上述处方量的OppanolB15SFN，OppanoiB10N，聚丁烯，树脂，妥洛特罗，于圆底烧瓶中，加正己烷溶解，100℃±10℃回流5h，铺膜，自然晾干。实施例2处方：实验过程分别取上述处方量的OppanolB15SFN，OppanoiB10N，聚丁烯，树脂，妥洛特罗，于圆底烧瓶中，加正己烷溶解，100℃±10℃回流1h，铺膜，自然晾干。实施例3处方：实验过程分别取上述处方量的OppanolB15SFN，OppanoiB10N，聚丁烯，树脂，妥洛特罗，于圆底烧瓶中，加正己烷溶解，铺膜，自然晾干。药理实验实验例1贴剂体外透皮实验采用Franz透皮扩散池进行透皮试验，水浴温度32℃，搅拌速度500rpm，透皮面积2.8cm2，接收池体积7.5ml。将处理好的大鼠皮肤剪成小块,妥洛特罗饱和溶液贴于皮肤的角质层一侧,真皮层面向接收池，移液管移取5ml接收液于扩散面积为0.628cm2接收室内,恒温循环水浴温度:(37±0.5)℃；转子转速:700rpm；分别于l,3,6,9,12,24小时等取样200ul,同时补加相同体积的接受液,HPLC测定药物浓度，实验结果见图1。通过实验结果可知，不经回流的实施例3的释放结果最不理想，实施例1、2的结果说明本专利技术制剂在妥洛特罗的药效持续作用方面是优良的，通过加热回流后涂布法可以有效的达到控释的效果，除此之外，本方法可以有效地制备上述制剂。实验例2贴剂药效学实验(1)对LPS刺激原代巨噬细胞NO释放的影响：取原代小鼠腹腔巨噬细胞接种于96孔板中，加入不同浓度妥洛特罗(实施例1处方)和阳性对照药地塞米松(Dex)预保护1h；然后，加入1μg/mlLPS于37℃、5％CO2培养箱中培养24h后，收集上清液，采用Griess法测定NO的含量，用Probit加权回归分析法计算抑制率以及IC50，同时用MTT法测定相应浓度剂量组细胞增殖抑制率。结果如图2所示，妥洛特罗可显著抑制LPS刺激原代巨噬细胞NO释放，作用呈一定的剂量依赖性。(2)对LPS刺激原代巨噬细胞TNF-α、IL-6、IL-1β及IL-17A生成的影响：取原代小鼠腹腔巨噬细胞接种于48孔板，加入不同浓度的妥洛特罗(实施例1处方)和阳性对照药地塞米松(Dex)预处理1h后，加入1μg/mlLPS于37℃、5％CO2培养24h后，收集上清液，采用ELISA法测定上清液中肿瘤坏死因子(TNF)-α、白介素-6(IL-6)、白介素-1β(IL-1β)和白介素-17A(IL-17A)的含量。结果如图3所示，与模型组比较，妥洛特罗不同浓度均能显著性抑制TNF-α、IL-1β的生成(P＜0.05或0.01)，且呈一定的剂量依赖性；妥洛特罗8×10-4mol/L和10×10-4mol/L浓度亦可显著抑制培养上清I本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种妥洛特罗胶粘骨架型经皮给药系统,其特征在于，所述的胶粘骨架型给药系统是由妥洛特罗、压敏胶和成膜剂组成的混合基质体系；其中：(1)压敏胶占混合基质体系的重量比为70‑99％，压敏胶由粘合剂A和粘合剂B组成，其中：1)粘合剂A为混合物，其占压敏胶的总重量比为75‑95％；所述的混合物为聚丁烯、聚异丁烯OppanolB 15SFN和聚异丁烯OppanoiB 10N的混合物，聚丁烯、聚异丁烯OppanolB 15SFN和聚异丁烯OppanoiB 10N占粘合剂A的重量比分别为50‑80％、10‑30％和1‑10％；2)粘合剂B为石油树脂，其占压敏胶的总重量比为5‑20％；(2)妥洛特罗占混合基质体系的重量比为1‑10％。

【技术特征摘要】
1.一种妥洛特罗胶粘骨架型经皮给药系统,其特征在于，所述的胶粘骨架型给药系统是由妥洛特罗、压敏胶和成膜剂组成的混合基质体系；其中：(1)压敏胶占混合基质体系的重量比为70-99％，压敏胶由粘合剂A和粘合剂B组成，其中：1)粘合剂A为混合物，其占压敏胶的总重量比为75-95％；所述的混合物为聚丁烯、聚异丁烯OppanolB15SFN和聚异丁烯OppanoiB10N的混合物，聚丁烯、聚异丁烯OppanolB15SFN和聚异丁烯OppanoiB10N占粘合剂A的重量比分别为50-80％、10-30％和1-10％；2)粘合剂B为石油树脂，其占压敏胶的总重量比为5-20％；(2)妥洛特罗占混合基质体系的重量比为1-10％。2.根据权利要求1的妥洛特罗胶粘骨架型经皮给药系统，其特征在于，所述的压敏胶占混合基质体系的重量比为75％-98％。3.根据权利要求2的妥洛...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑稳生，谭晓川，张宇佳，王璐璐，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11