一种四氢-β-咔啉杂环化合物的绿色合成方法技术

本发明专利技术公开了一种四氢‑β‑咔啉杂环化合物的绿色合成方法，以醇类化合物为原料，在催化剂TEMPO和催化剂TBN催化下，色胺类化合物与醇在氧气下经氧化缩合环化的一锅串联反应得到四氢‑β‑咔啉类化合物，反应温度为40‑120℃，反应时间为6‑48小时。该方法使用廉价易得、来源广泛、稳定低毒、绿色的醇类化合物为原料，不使用任何过渡金属催化剂和配体，反应无需惰性气体保护，在氧气氛围下进行，使用廉价易得，相对绿色的醋酸为溶剂，易于操作，副产物为水，产物无重金属残留，绿色环保无污染。因此，本方法对反应条件的要求较低、适用范围较广，与已知方法相比优势明显，具有潜在广泛的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种四氢-β-咔啉杂环化合物的绿色合成方法
本专利技术涉及化学合成
，具体涉及一种四氢-β-咔啉杂环化合物的绿色合成方法。
技术介绍
四氢-β-咔啉杂环结构是多种天然产物和重要药物的结构单元。以四氢-β-咔啉杂环为核心结构的药物包括haimine、(+)-harmicine、(+)-yohimbine、(+)-vellosimine、Tadalafil等等，种类繁多。众所周知，很多以四氢-β-咔啉杂环为核心结构的分子具有抗HIV、抗肿瘤、抗疟疾等生物活性。因此，四氢-β-咔啉环结构的合成一直是合成和药物化学家关注的焦点之一。已知的四氢-β-咔啉杂环结构的合成方法包括传统的Pictet-Spengler缩合反应、Graebe-Ullmann偶联反应、Bischler-Napieralski反应等，主要以色胺及其衍生物和醛或活性较高的酮为原料。Pictet-Spengler反应常用催化剂包括布朗斯特酸如三氟乙酸、盐酸、冰醋酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、甲酸等，常用的路易斯酸如Yb(OTf)3、AuCl3/AgOTf等。由于Pictet-Spengler反应主要使用醛为原料，而醛臭味重毒性大且活泼不稳定难保存，每次使用前需纯化，存在很多缺点，另外有些方法还使用过渡金属催化剂和配体，导致产物中存在重金属残留，不适用于对金属残留要求很高的药物中间体合成，也限制了这些方法的进一步合成应用。因此，开发无过渡金属催化剂参与的高效绿色合成四氢-β-咔啉杂环化合物的新方法对有机合成、生化和药物合成等多领域都是非常有意义的研究。
技术实现思路
针对现有技术存在的不足，本专利技术的目的在于提供一种四氢-β-咔啉杂环化合物的绿色合成方法，该方法使用来源广泛、廉价易得、稳定低毒的醇类为原料，在TEMPO和TBN的协同催化和醋酸溶剂条件下，实现色胺类化合物与醇进行高效率的氧化缩合环化串联反应制备四氢-β-咔啉环类化合物的绿色方法，副产物为水，高效无污染。为实现上述目的，本专利技术提供了如下技术方案：一种四氢-β-咔啉杂环化合物的绿色合成方法，以醇类化合物为原料，在催化剂TEMPO和催化剂TBN催化下，色胺类化合物(无取代色胺和取代色胺等)与醇(如苄醇、肉桂醇、吡啶甲醇、噻吩甲醇及其取代的醇等)在氧气下经氧化缩合环化的一锅串联反应得到四氢-β-咔啉类化合物，反应温度为40-120℃，反应时间为6-48小时，反应式为：其中：R1可以是氢(H)，也可以是甲基、乙基等烷基、取代烷基、卤素原子、烷氧基等从简单到复杂的各种取代基。R2可以是各种官能团取代在2-、3-、或4-位的苯基或其他取代芳基、取代呋喃、取代噻吩、取代吡啶等取代杂芳基，还可以是肉桂基、烯丙基、脂肪烷基等基团。本专利技术所涉及的TEMPO和TBN催化剂商品有售，当TBN与TEMPO共同催化时，催化效率最高。作为优选的，所述催化剂TEMPO和催化剂TBN均为非过渡金属催化剂，催化剂TEMPO是2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物,催化剂TBN是亚硝酸叔丁酯。作为优选的，所述催化剂TEMPO和催化剂TBN的用量均为10～100mol％。作为优选的，所述催化剂TEMPO和催化剂TBN的用量采用15-30mol％。作为优选的，在有溶剂条件下或在无溶剂条件下都能进行反应。作为优选的，选择有溶剂条件下进行，溶剂采用醋酸溶剂。作为优选的，在空气下或在氧气下都能进行反应，反应进行的温度选择40-80℃。作为优选的，选择在氧气下进行反应，反应时间选择12—24小时。本专利技术的优点是：与现有技术相比，本专利技术所使用的TEMPO和TBN催化剂已普遍商品化，可以直接购买得到。本专利技术使用廉价易得、来源广泛、稳定低毒、绿色的醇类化合物为原料，不使用任何过渡金属催化剂和配体，反应无需惰性气体保护，在氧气氛围下进行，使用廉价易得，相对绿色的醋酸为溶剂，易于操作，副产物为水，产物无重金属残留，绿色环保无污染。因此，本方法对反应条件的要求较低、适用范围较广，与已知方法相比优势明显，具有潜在广泛的应用前景。下面结合说明书具体实施例对本专利技术作进一步说明。具体实施方式通过下述实施方式将有助于理解本专利技术，但并不限制于本专利技术的内容。实施例1色胺和苯甲醇制备1-苯基-四氢-β-咔啉管形反应器中依次加入色胺(0.0801g,0.5mmol)，苯甲醇(0.0621ml，1.2equiv.)，TEMPO(0.0234g，30mol％)，TBN(0.0176ml，30mol％)和冰醋酸(0.5ml)，抽换气三次封管氧气，然后在80℃,搅拌下反应24h。TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率82％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.49(brs,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.28(m,5H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),6.96(t,J＝7.5Hz,1H),5.15(s,1H),3.11-3.06(m,1H),2.98-2.94(m,1H),2.79-2.67(m,2H),1.87(s,1H).13CNMR(125.4MHz,DMSO-d6):δ142.7,135.9,134.9,128.5,128.1,127.2,126.8,120.5,118.2,117.5,111.0,108.2,56.4,40.9,21.9。实施例2色胺和4-甲氧基苯甲醇制备1-(4-甲氧基苯基)-四氢-β-咔啉管形反应器中依次加入色胺(0.0801g,0.5mmol)，4-甲氧基苯甲醇(0.0745ml，1.2equiv.)，TEMPO(0.0234g，30mol％)，TBN(0.0176ml，30mol％)和冰醋酸(0.5ml)，抽换气三次封管氧气，然后在80℃,搅拌下反应24h。TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率94％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.44(brs,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),7.00(t,J＝7.5Hz,1H),6.95(t,J＝7.5Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,2H),5.12(s,1H),3.73(s,3H),3.11-3.09(m,1H),2.98-2.93(m,1H),2.79-2.66(m,2H),1.88(brs,1H).13CNMR(125.4MHz,DMSO-d6):δ158.6,135.9,135.1,134.5,129.6,126.8,120.5,118.1,117.5,113.5,111.0,108.0,55.9,55.1,41.1,21.9。实施例3色胺和4-甲基苯甲醇制备1-(4-甲基苯基)-四氢-β-咔啉管形反应器中依次加入色胺(0.0801g,0.5mmol)，4-甲基苯甲醇(0.0733g，1.2equiv.)，TEMPO(0.0234g，30mol％)，TBN(0.0176ml，30mol％)和冰醋酸(0.5ml)，抽换气三次封管氧气，然后在80℃,搅拌下反应24h。TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率89％。1HNMR(500MHz,DM本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种四氢‑β‑咔啉杂环化合物的绿色合成方法，以醇类化合物为原料，其特征在于：在催化剂TEMPO和催化剂TBN催化下，色胺类化合物与醇在氧气下经氧化缩合环化的一锅串联反应得到四氢‑β‑咔啉类化合物，反应温度为40‑120℃，反应时间为6‑48小时，反应式为：

【技术特征摘要】
1.一种四氢-β-咔啉杂环化合物的绿色合成方法，以醇类化合物为原料，其特征在于：在催化剂TEMPO和催化剂TBN催化下，色胺类化合物与醇在氧气下经氧化缩合环化的一锅串联反应得到四氢-β-咔啉类化合物，反应温度为40-120℃，反应时间为6-48小时，反应式为：其中：R1是氢或是甲基、乙基等烷基或是取代烷基、卤素原子、烷氧基等从简单到复杂的各种取代基；R2是各种官能团取代在2-、3-、或4-位的苯基或是其他取代芳基、取代呋喃、取代噻吩、取代吡啶等取代杂芳基或是肉桂基、烯丙基、脂肪烷基等基团。所述催化剂TEMPO和催化剂TBN均为非过渡金属催化剂，催化剂TEMPO是2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物,催化剂TBN是亚硝酸叔丁酯；所述催化剂TEMPO和催化剂TBN的用量均为10...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐清，刘海城，
申请(专利权)人：温州大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33