一种粗榧萜类骨架化合物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种粗榧萜类骨架化合物的合成方法，该方法以商业可得的5‑溴‑2‑甲基苯甲醚为合成原料，经过根岸英一反应与甲氧基对位卤化，再经过二异丙基胺锂甲酰化反应得到1,3‑二羰基化合物，其与3‑戊烯‑2‑酮发生罗宾森环化反应，再经过Luche还原、水解、酯化反应得到内脂型化合物，再通过二异丁基氢化铝还原之后酸处理得到赫克反应前体，经过钯催化的羰酯化偶联反应，然后通过酯化实现了粗榧萜类骨架化合物的化学合成。本发明专利技术合成路线具有简洁高效、操作简便、成本低廉等优点，适用于粗榧萜类骨架化合物的大量合成，为粗榧萜类天然产物的化学合成提供了重要的实验基础。

Synthesis of a cytoskeleton of Torreya's Torreya Torreya

The invention discloses a method for the synthesis of a Torreya Torreya terpenoid skeleton compound. The method uses the commercially available 5 brominated 2 methyl phenyl methyl ether as a synthetic raw material, through the root shore reaction and methoxy counterpart halogenation, and then two isopropyl amine lithium formylation reaction to obtain the 1,3 two carbonyl compound, which is associated with 3 acetonene 2 acetone. The endogenous Robinson cyclization reaction was obtained by Luche reduction, hydrolysis and esterification, and then the precursor of hirk reaction was obtained by the reduction of two isobutyl aluminum hydride after reduction of aluminum hydride. The chemical synthesis of Torreya Torreya terpenoid cytoskeleton was realized by the palladium catalyzed carbonylation coupling reaction. The synthetic route of the invention has the advantages of simplicity, efficiency, simple operation and low cost. It is suitable for the large synthesis of terpenoid cytoskeleton compounds of Torreya's Torreya, and provides an important experimental basis for the chemical synthesis of Torreya Torreya terpenes.

【技术实现步骤摘要】
一种粗榧萜类骨架化合物的合成方法
本专利技术属于天然产物的合成
，具体涉及一种粗榧萜类骨架化合物的合成方法。
技术介绍
粗榧科类植物为我们提供了一个庞大的具有各种生物学特性的、结构多样的天然产物家族。这其中尤其重要的是具有抗肿瘤活性的天然产物。在这些次生代谢产物中，二萜类天然产物具有着引人入胜的结构特征。1978年，粗榧属的第一个二萜类天然产物海南粗榧内酯被Buta等人从海南粗榧的种子中分离发现，并且被证明具有着较好的抗肿瘤活性。2017年，中国科学院上海药物研究所岳建民等人又从粗榧中提取了十种新的二萜类天然产物Cephanolide(A-J)(J.Nat.Prod.,2017,80,3159-3166)。这十种天然产物的发现为粗榧类二萜天然产物的生物合成路径提出了一种新的可能。截止目前，国内外尚未对这十种新的粗榧类二萜天然产物有相关的化学合成方法报道。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种化学合成粗榧萜类骨架化合物的方法。解决上述技术问题所采用的技术方案由下述步骤组成：1、将式1化合物与4-溴丁酸乙酯锌试剂进行根岸英一反应后，对反应产物进行卤化，得到式2化合物，式2化合物与甲酸甲酯在二异丙基胺锂作用下-78℃到室温反应，反应产物与3-戊烯-2酮和三氟甲磺酸铜反应，得到式3所示环己烯酮化合物。2、将式3所示环己烯酮化合物溶于甲醇中，并加入三氯化铈和硼氢化钠还原，得到式4所示羟基酯化合物，式4所示羟基酯化合物用氢氧化钠水解后与碳二亚胺反应，得到式5所示内酯化合物。3、将式5所示内酯化合物和二异丁基氢化铝在-78℃下反应，得到式6所示羟醛化合物，式6所示羟醛化合物在有机酸作用下生成式7所示缩醛化合物。4、将式7所示缩醛化合物加入甲苯中，与钯源、碱、配体、一氧化碳反应，得到式8所示羰基化合物，式8所示羰基化合物与间氯过氧苯甲酸、三氟化硼乙醚反应，得到式9所示粗榧萜类骨架化合物，其合成路线如下所示：上述的式2～7中，X代表Br或I。上述步骤2中，所述碳二亚胺为二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的任意一种。上述步骤3中，所述的有机酸为对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、樟脑磺酸中的任意一种。上述步骤4中，式7所示缩醛化合物与钯源、碱、配体的摩尔比为1:0.01～0.03:1.5～2.5:0.03～0.05，其中钯源为醋酸钯、四三苯基膦钯、四三苯基膦氯化钯、三氟醋酸钯、氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯中的任意一种，碱为碳酸钾、磷酸钾、醋酸钠、碳酸铯、新戊酸涩、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基醋酸铵、N，N-二异丙基乙胺、三乙烯二胺中的任意一种，配体为三苯基膦、三(邻甲基苯基)膦、三甲基膦、三环己基膦、三环己基膦氟硼酸盐、三叔丁基膦、三正丁基膦、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯中的任意一种。上述步骤4中，式7所示缩醛化合物与钯源、碱、配体、一氧化碳反应的温度为80～110℃，反应时间为15～24小时。本专利技术以商业可得的5-溴-2-甲基苯甲醚为合成原料，经过根岸英一反应与甲氧基对位卤化，再经过二异丙基胺锂甲酰化反应得到1,3-二羰基化合物，其与3-戊烯-2-酮发生罗宾森环化反应，再经过Luche还原、水解、酯化反应得到内脂型化合物，再通过二异丁基氢化铝还原之后酸处理得到赫克反应前体，经过钯催化的羰酯化偶联反应，然后通过酯化实现了粗榧萜类骨架化合物的化学合成。本专利技术整个合成路线共计十一步，便可实现粗榧萜类骨架化合物的制备，具有合成路线简洁高效、操作简便、成本低廉等优点，并且提出了一种钯催化的串联反应作为关键，适用于粗榧萜类骨架化合物的大量合成，为粗榧萜类天然产物的化学合成提供了重要的实验基础。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术进一步详细说明，但本专利技术的保护范围不仅限于这些实施例。实施例11、向500mL干燥的圆底烧瓶中加入24.1g(120mmol)式1所示的5-溴-2-甲基苯甲醚、539mg(2.4mmol)醋酸钯、1.1g(4.8mmol)S-Phos，然后加入50mL脱气四氢呋喃，在氮气保护下室温搅拌5分钟，然后加入300mL0.6mol/L4-溴丁酸乙酯锌试剂的四氢呋喃溶液，50℃搅拌5小时，然后用乙酸乙酯与饱和氯化铵水溶液萃取，收集有机相，硫酸钠干燥，旋干后用石油醚与乙酸乙酯过柱，得到式10所示的化合物27.8g，其产率为98％，结构表征数据如下：1HNMR(600MHz,氘代氯仿)δ7.07(d,J＝7.5Hz,1H),6.71(d,J＝7.5Hz,1H),6.69(s,1H),4.16(q,J＝7.6,7.2Hz,2H),3.85(s,3H),2.66(t,J＝7.7Hz,2H),2.36(t,J＝7.5Hz,2H),2.23(s,3H),1.99(p,J＝7.5Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)；13CNMR(151MHz,氘代氯仿)δ173.4,157.7,140.3,130.4,124.0,120.2,110.2,60.2,55.1,35.1,33.6,26.7,15.8,14.2。将27.8g(117.6mmol)式10所示化合物溶解于100mL醋酸中，然后加入19.6g(117.6mmol)醋酸银和29.8g(117.6mmol)碘，室温搅拌10小时，用饱和硫代硫酸钠水溶液与饱和碳酸氢钠水溶液体积比为1:1的混合溶液洗涤(100mLx3次)，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到式2-1化合物39.6g，其产率为93％，结构表征数据如下：1HNMR(600MHz,氘代氯仿)δ7.50(s,1H),6.67(s,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.79(s,3H),2.74-2.66(m,2H),2.36(d,J＝7.3Hz,2H),2.12(s,3H),1.92(p,J＝7.5Hz,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)；13CNMR(151MHz,氘代氯仿)δ173.4,158.1,142.4,140.5,127.0,111.4,88.5,60.4,55.4,39.9,33.6,25.6,15.4,14.3。向500mL圆底烧瓶中加入39.6g(109.4mmol)式2-1化合物，在氮气保护下加入20mL四氢呋喃，将体系置于-78℃，边搅拌边用注射器滴加165mL1mol/L二异丙基胺锂的四氢呋喃溶液，继续在-78℃搅拌40分钟后加入20mL甲酸甲酯，在-78℃搅拌15分钟后室温反应3小时，然后用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，剩余物用硅胶柱层析分离，得到式11所示1,3-二羰基化合物的粗产物40g，直接做下一步。向500mL圆底烧瓶中加入式11所示1,3-二羰基化合物的粗产物40g，在氮气保护下加入300mL四氢呋喃、15mL(152.4mmol)3-戊烯-2-酮，搅拌5分钟后加入7.4g(20.4mmol)三氟甲磺酸铜，50℃反应7天，降温浓缩后直接过柱，得到式3-1所示环己烯酮化合物与其差向异构体38.9g(4:1)，两步产率为78％，结构表征数据如下：1HNMR(600MHz,氘本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种粗榧萜类骨架化合物的合成方法，其特征在于它由下述步骤组成：(1)将式1化合物与4‑溴丁酸乙酯锌试剂进行根岸英一反应后，对反应产物进行卤化，得到式2化合物，式2化合物与甲酸甲酯在二异丙基胺锂作用下‑78℃到室温反应，反应产物与3‑戊烯‑2‑酮和三氟甲磺酸铜反应，得到式3所示环己烯酮化合物；

【技术特征摘要】
1.一种粗榧萜类骨架化合物的合成方法，其特征在于它由下述步骤组成：(1)将式1化合物与4-溴丁酸乙酯锌试剂进行根岸英一反应后，对反应产物进行卤化，得到式2化合物，式2化合物与甲酸甲酯在二异丙基胺锂作用下-78℃到室温反应，反应产物与3-戊烯-2-酮和三氟甲磺酸铜反应，得到式3所示环己烯酮化合物；(2)将式3所示环己烯酮化合物溶于甲醇中，并加入三氯化铈和硼氢化钠还原，得到式4所示羟基酯化合物，式4所示羟基酯化合物用氢氧化钠水解后与碳二亚胺反应，得到式5所示内酯化合物；(3)将式5所示内酯化合物和二异丁基氢化铝在-78℃下反应，得到式6所示羟醛化合物，式6所示羟醛化合物在有机酸作用下生成式7所示缩醛化合物；(4)将式7所示缩醛化合物加入甲苯中，与钯源、碱、配体、一氧化碳反应，得到式8所示羰基化合物，式8所示羰基化合物与间氯过氧苯甲酸、三氟化硼乙醚反应，得到式9所示粗榧萜类骨架化合物；上述的式2～7中，X代表Br或I。2.根据权利要求1所述粗榧萜类骨架化合物的合成方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述碳二亚胺为二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的任意一种。3.根据权利要求1所述粗榧萜类骨架化合物的合成方法，其特征在于：在步骤(3)中，所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵玉明，王超，徐伦，
申请(专利权)人：陕西师范大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61