磷铂及其在治疗癌症中的用途制造技术

本发明专利技术提供稳定的单体性磷铂，即，含有顺‑环己二胺配位体或对映体富集或对映纯的反‑环己二胺配位体的(焦磷酸合)铂(II)或铂(IV)络合物，以及这些络合物的合成。针对多种癌症确定了磷铂化合物的效力和毒性，包括敏感和抗药性的卵巢癌、头颈癌和结肠癌。公开了包含铂络合物的组合物以及借助于所述络合物或包含所述络合物的组合物治疗增生性疾病或病症的方法。

Phosphor platinum and its use in the treatment of cancer

The present invention provides stable monomeric phosphor platinum, that is, the (pyrophosphate) platinum (II) or platinum (IV) complexes containing or enantiomeric rich or enantiomeric anticyclic hexandiamine complexes, and the synthesis of these complexes. The potency and toxicity of phosphorus and platinum compounds, including sensitive and resistant ovarian cancer, head and neck cancer and colon cancer, have been identified for various cancers. A composition comprising platinum complex and a method for treating hyperplastic diseases or diseases by means of the complex or composition containing the complex are disclosed.

【技术实现步骤摘要】
磷铂及其在治疗癌症中的用途本申请是申请日为2011年6月2日、国际申请号为PCT/US2011/038948、国家申请号为201180038716.5、专利技术名称为“磷铂及其在治疗癌症中的用途”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉参考本申请根据35U.S.C.§119(e)款要求2010年6月4日提交的申请号为61/351,514的美国临时专利申请的优先权，该申请的全文通过引用并入本文。
本申请一般地涉及焦磷酸铂络合物(pyrophosphatoplatinumcomplexes)；所提供的络合物的合成方法；包含所提供的络合物的组合物；以及使用所提供的络合物、包含所提供的络合物的组合物或其组合治疗增生性疾(proliferativedisease)的方法。
技术介绍
在2008年，全球有超过1200万人被诊断出患有癌症，并且有超过700万人死于癌症。事实上，癌症是发达国家中主要的死亡原因，并且是发展中国家中死亡的第二大主要原因(仅次于HIV/AIDS)。一旦患者被诊断出患有癌症，其预后(prognosis)在很大程度上取决于诸如以下因素，如是否癌症在早期被诊断出，癌症是否已经扩散到全身，以及癌症是否或已经对已知的化疗方案产生耐药性(becomeresistantto)。基于铂的抗癌药物顺铂、卡铂和奥沙利铂被广泛地用于治疗各种癌症，如卵巢癌、睾丸癌、小细胞肺癌和结肠直肠癌。这些化合物可以与包括放射治疗在内的其它治疗方案联合(incombinationwith)使用，以治疗广泛系列(expandedarray)的癌症。目前来说，利用铂化合物的辅助治疗模式中有超过600种临床试验强调(underscore)铂化合物可有效治疗多种其它癌症的潜力。例如，最近的研究结果突破性表明，将糖尿病药物罗格列酮与卡铂联合使用可有效地治疗多种形式的癌症。现在，本申请已经对不断增长的铂(platinum-based)抗癌药物的应用增加了新的层面(newdimension)，因为大多数的辅助治疗已主要局限于癌症药物或放射药物与其它癌症药物的联合用药上。因此，仍然需要不断发展新的铂基抗癌药物以及铂基抗癌药物的新应用。诸如顺铂的常规铂化疗药物主要通过转录抑制和通过复制抑制过程(transcriptioninhibitionandthroughreplicationinhibitionprocesses)在细胞周期(cellcycle)的G2期引发细胞凋亡(initiateapoptosis)，特别是在高剂量情况下。以链内和链间两种模式通过鸟嘌呤和腺嘌呤碱基的N7位点与DNA共价结合被认为是触发导致细胞凋亡(程序性细胞死亡)的细胞反应级联(cascadeofcellularresponse)的关键性分子事件。在了解顺铂的细胞和分子金属合-生物化学(metallo-biochemistry)的复杂性及细胞毒性的分子机制后，许多挑战性问题已被确定。简言之，人们已经注意到，铂化DNA(platinatedDNA)是引发细胞毒性的关键。高迁移率蛋白(HMG)将铂结合的DNA(platinum-bound)与由核苷酸切除修复(NER)酶进行的修复隔离。此外，据信这些铂–DNA加合物激活p53转录因子以诱导组蛋白磷酸化并触发染色质凝聚。虽然基于铂的化疗药物被广泛用于治疗癌症，但它们在大量患者中的应用是有限的，因为存在着严重的副作用，如肾毒性、神经毒性、耳毒性、骨髓抑制和对铂-金属药物的获得性抗药性。例如，有显著百分比的患者变成对顺铂治疗具有抗药性。虽然卡铂与顺铂相比降低了一些毒性，但其并没有减轻抗药性。目前来说，奥沙利铂被批准用于治疗结肠直肠癌，但其抗药性在很大程度上是未知的。本领域中缺乏对常规铂基化疗药物的分子水平的抗药性发展的了解并且缺乏克服这种抗药性的方式的了解。虽然这些了解尚不完全，但据信通过主要由从DNA中切除结合铂(boundplatinum)的方式以修复DNA损伤的能力促成了抗药性机制。牵涉到促成抗药性的其它机制包括：由与铜转运蛋白CTR1的表达下调有关的吸收降低所致的减少的顺铂细胞内积累；由cMOAT、ATP7A和ATP7B的过度表达所致的增加的流出(efflux)；削弱的促凋亡基因下调和抗凋亡基因上调。另一方面，CTR1蛋白质的上调与增加的耳毒性有关。还已经假设MAPK的交替和由谷胱甘肽及其它小分子和蛋白质(特别是金属硫蛋白)导致的铂去活是导致对铂药物的抗药性的作用因素。鉴于上述情况，人们需要有克服对铂药物的抗药性的方法，包括开发不易受DNA修复机制影响的药物。在各种实施方案中，专利号为7,700,649(Bose)的美国专利和专利申请号为12/722,189(Bose)的美国专利申请通过公开了涉及新一类铂络合物的合成路线及癌症治疗方法而满足了本领域中的一些需求，这类铂络合物即是具有铂(II)或铂(IV)金属中心(metalcenters)的焦磷酸合络合物。所公开的化合物及其方法为药物开发策略的一部分，所述药物开发策略是基于生成一类不共价结合DNA的铂抗肿瘤剂，从而使得基于DNA修复的抗药性无效(nullify)。这一策略是对常规铂药物开发方法的模式转变，而在常规的铂药物开发方法中，DNA结合是开发更有效的铂抗癌剂的核心主题。在专利号为7,700,649(Bose)的美国专利和专利申请号为12/722,189(Bose)的美国专利申请中公开的焦磷酸合铂络合物当中有外消旋反-(±)-1,2-环己二胺(焦磷酸)合铂(II)和外消旋反-(±)-1,2-环己二胺-反-二羟基(焦磷酸)合铂(IV)。虽然已经发现这些外消旋络合物对于治疗某些癌症是有效的，但仍然需要改进的药物开发方法，包括但不限于提高焦磷酸合铂治疗剂的有效性、降低这种治疗剂的毒性和通过改进参与杀灭癌细胞的基因的靶向来抑制癌细胞的生长。
技术实现思路
在各实施方案中，本申请通过公开了基于对映纯(enantiopure)和富对映体(enantioenriched)的单体性焦磷酸铂络合物的药物开发策略而满足前述的需求。因此，本专利技术提供焦磷酸合铂络合物的最有效形式并且披露了识别参与杀灭癌细胞和抑制癌细胞生长的靶基因。所提供的络合物是稳定的，与常规的抗癌剂相比显示出增强的细胞毒性和更高的有效性。这一药物开发策略也是对常规的铂药物开发方法的模式转变，而在常规的铂药物开发方法中，DNA结合仍然是核心主题。在各种实施方案当中，本申请提供分离的单体性((顺或反)-1,2-环己二胺)(二氢焦磷酸合)铂(II)和((顺或反)-1,2-环己二胺)-反-二羟基合(二氢焦磷酸合)铂(IV)络合物，其中所述络合物是对映纯的，或者包含对映体过量(enantiomericexcess)的基于顺-1,2-环己二胺的络合物或两种可区别的基于反-1,2-环己二胺的络合物中的一种。因此，本专利技术提供选自以下的铂(II)和铂(IV)络合物：(i)((1R,2R)-1,2-环己二胺)(二氢焦磷酸合)铂(II)(本文中称为“(1R,2R)-焦dach-2”)；(ii)((1S,2S)-1,2-环己二胺)(二氢焦磷酸合)铂(II)(本文中称为“(1S,2S)-焦dach-2”)；(iii)((1R,2S)-1,2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种磷铂络合物，选自：(i)具有对映体过量大于75％的式(I)的(1R,2R)‑焦dach‑2或式(II)的(1S,2S)‑焦dach‑2的对映体富集的焦dach‑2：

【技术特征摘要】
2010.06.04 US 61/351,5141.一种磷铂络合物，选自：(i)具有对映体过量大于75％的式(I)的(1R,2R)-焦dach-2或式(II)的(1S,2S)-焦dach-2的对映体富集的焦dach-2：或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和(ii)具有对映体过量大于75％的式(IV)的(1R,2R)-焦dach-4或式(V)的(1S,2S)-焦dach-4的对映体富集的焦dach-4：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。2.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：瑞辛佳·N·博斯，
申请(专利权)人：俄亥俄大学，
类型：发明
国别省市：美国,US