可注射制剂制造技术

本申请涉及可注射制剂。本发明专利技术的一个目的是提供包含下述组合物的储存稳定的可注射制剂，所述组合物包含作为活性成分的难溶性药物和分散媒介。本发明专利技术的另一个目的是通过用所述可注射制剂装填注射器来提供紧凑、轻便的预装填注射器。本发明专利技术提供了包含含有难溶性药物、分散媒介和特定助悬剂的组合物的可注射制剂，进行测量时，所述组合物在0.01至0.02s‑1的剪切速率范围中的至少一个点时的粘度为40帕斯卡‑秒或更高，并且在900至1000s‑1的剪切速率范围中的至少一个点时的粘度为0.2帕斯卡‑秒或更低。

Injectable preparation

This application involves injectable preparations. An object of the present invention is to provide a storage stable, injectable preparation containing the following composition, which contains an insoluble drug and a dispersion medium as an active component. Another objective of the invention is to provide a compact and lightweight pre packed syringe by filling the syringe with the injectable preparation. The present invention provides an injectable preparation containing compositions containing insoluble drugs, dispersions and specific suspending agents, and when the composition is measured at at least one point at at least one point in the shear rate range of 0.01 to 0.02s 1, the composition is 40 Pascal seconds or higher, and in the shear rate range of 900 to 1000s 1. The viscosity of at least one point is 0.2 Pascal's second or lower.

【技术实现步骤摘要】
可注射制剂本申请是申请日为2013年4月23日、专利技术名称为“可注射制剂”的中国专利技术专利申请No.201380021440.9(PCT国际申请号为PCT/JP2013/062683)的分案申请。
本专利技术涉及包含下述组合物的可注射制剂，所述组合物包含在分散媒介中难溶的药物(如阿立哌唑或其盐)、特定助悬剂和分散介质，本专利技术还涉及含有所述可注射制剂的预装填注射器。
技术介绍
用作药物组合物活性成分的阿立哌唑是以下结构式表示的化合物：包含阿立哌唑的药物组合物被称为非典型抗精神病药，其可用于治疗精神分裂症。已知包含阿立哌唑作为活性成分的药物组合物以例如以下形式使用。在使用之前，将块状组合物(其为通过将阿立哌唑和用于其的赋形剂在分散媒介中悬浮、并将混悬液冷冻干燥而制备的)与所需分散剂(优选地注射用水)混合并再悬浮，并将再混悬液(可注射制剂)肌内或皮下注射至患者(参见，例如，专利文献1和2)。如专利文献(PTL)1和2中公开的使用药物组合物的形式需要含有块状组合物的小瓶(vial)、含有分散媒介的容器和向患者施用时所用的注射器。因此，需要可以简化所使用的医疗器械的结构并减小尺寸和重量、并且更便于使用的药物制剂。引用列表专利文献PTL1：美国专利No.5006528PTL2：JP2007-509148A
技术实现思路
技术问题为了获得可以简化所使用的医疗器械的结构并减小尺寸和重量、并且在使用时更方便的这种药物制剂，可以考虑开发例如通过将混悬液(可注射制剂)直接(asis)装填到注射器中而生产的预装填注射器。然而，当混悬液含有在作为分散媒介的水中难溶的药物(在下文中也称为“难溶性药物”)如阿立哌唑或其盐作为活性成分时，活性成分颗粒经时沉淀，这导致结块(caking)并使得难以再分散该混悬液。即使混悬液可以再分散，但再分散需要剧烈振荡，例如，通过使用装置等，这在临床上是不方便的。因此，需要下述可注射制剂，其包含难溶性药物作为活性成分，并能防止由于颗粒经时沉淀而结块的储存稳定。本专利技术的一个目的是提供包含下述组合物的高度储存稳定的可注射制剂，所述组合物包含作为活性成分的难溶性药物和分散媒介。更具体地，本专利技术的一个目的是提供可注射制剂，其可容易地提供下述混悬液，其中活性成分在使用(向患者施用)时良好分散，并且即使在长期储存后也不会由于难溶性药物沉淀而结块。本专利技术的另一个目的是通过用上述可注射制剂装填注射器来提供更紧凑、轻便的预装填注射器。更优选地，本专利技术的一个目的是提供更紧凑、轻便的预装填注射器，其能实现下述效果：在轻柔振荡注射器之后、或不振荡注射器，通过简单挤压注射器的柱塞杆(plungerrod)使可注射制剂经注射器针头挤出，从而施用低粘度的混悬液。解决问题的方案为了实现上述目的，本专利技术的专利技术人进行了锐意研究。结果，本专利技术的专利技术人发现，当包含难溶性药物作为活性成分的可注射制剂还包含分散媒介和特定助悬剂(在下文中也称为助悬剂A)时，即使在生产后长时间储存(例如，直到施用至患者)也能防止由于活性成分沉淀所造成的结块。本专利技术的专利技术人进行了进一步的研究，并完成了本专利技术。本专利技术包含以以下项呈现的主题。项1.包含下述组合物的可注射制剂，所述组合物包含难溶性药物、分散媒介和助悬剂，所述助悬剂为选自(i)和(ii)中的至少一者：(i)聚乙烯吡咯烷酮，和(ii)聚乙二醇和羧甲基纤维素或其盐，通过流变仪测量时，所述组合物在O.01至0.02s-1的剪切速率范围中的至少一个点时的粘度为40Pa·s或更高，并且在900至1000s-1的剪切速率范围中的至少一个点时的粘度为0.2Pa·s或更低。项2.包含下述组合物的可注射制剂，所述组合物包含难溶性药物、分散媒介和助悬剂，所述助悬剂为选自(i)和(ii)中的至少一者：(i)聚乙烯吡咯烷酮，和(ii)聚乙二醇和羧甲基纤维素或其盐，通过流变仪在25℃测量时，所述组合物在0.01至0.02s-1的剪切速率范围中的至少一个点时的粘度为40Pa·s或更高，并且在900至1000s-1的剪切速率范围中的至少一个点时的粘度为0.2Pa·s或更低，如。项3.根据项1或2所述的包含组合物的可注射制剂，所述组合物至少包含水作为分散媒介。项4.根据项1至3中任一项所述的可注射制剂，其中所述难溶性药物为阿立哌唑或其盐，或者7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐。项4a.根据项1至4中任一项所述的可注射制剂，其中所述难溶性药物的平均初级粒径为0.5至100μm。项4b.根据项1至4和4a中任一项所述的可注射制剂，其中所述难溶性药物的平均次级粒径可高达但不超过(uptobutnotexceeding)其平均初级粒径的3倍。项5.凝胶组合物，所述组合物包含：难溶性药物，其为阿立哌唑或其盐、或者7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐，水，和选自(i)和(ii)中的至少一种助悬剂：(i)聚乙烯吡咯烷酮，和(ii)聚乙二醇和羧甲基纤维素或其盐，其中所述难溶性药物具有0.5至30μm的平均初级粒径，并且以200至600mg/mL的浓度被包含。项5a.根据项5所述的凝胶组合物，其包含：阿立哌唑或其盐，水，和选自(i)和(ii)中的至少一种助悬剂：(i)聚乙烯吡咯烷酮，和(ii)聚乙二醇和羧甲基纤维素或其盐，其中所述阿立哌唑或其盐具有0.5至30μm的平均初级粒径，并且以200至600mg/mL的浓度被包含。项5b.根据项5所述的凝胶组合物，其包含7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐，水，和选自(i)和(ii)中的至少一种助悬剂：(i)聚乙烯吡咯烷酮，和(ii)聚乙二醇和羧甲基纤维素或其盐，其中，7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐具有0.5至30μm的平均初级粒径，并且以200至600mg/mL的浓度被包含。项6.根据项5、5a或5b所述的组合物，其中(i)聚乙烯吡咯烷酮以0.1至100mg/mL的浓度作为助悬剂被包含。项7.根据项5至6中任一项所述的组合物，其中(ii)聚乙二醇和羧甲基纤维素或其盐作为助悬剂被包含。聚乙二醇的浓度为0.05至2mg/mL，羧甲基纤维素或其盐的浓度为0.5至50mg/mL。(上述短语“根据项5至…中的任一项”包括项5、5a和5b。相同情况在下文中适用。)项8.根据项5至7中任一项所述的组合物，其中(i)聚乙烯吡咯烷酮和(ii)聚乙二醇和羧甲基纤维素或其盐作为助悬剂被包含。项8a.根据项5或6所述的组合物，其中(i)聚乙烯吡咯烷酮和(ii)聚乙二醇和羧甲基纤维素或其盐作为助悬剂被包含，聚乙二醇的浓度为0.05至100mg/mL。项9.根据项5至8和8a中任一项所述的组合物，其中所述难溶性药物的平均次级粒径可高达但不超过其平均初级粒径的3倍。项10.根据项5至9中任一项所述的组合物，通过流变仪测量时，其在0.01至0.02s-1的剪切速率范围中的至少一个点时的粘度为40Pa·s或更高，并且在900至1000s-1的剪切速率范围中的至少一个点时的粘度为0.2Pa·s或更低，如的。项11.根据项5至9中任一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.可注射制剂，其包含下述组合物，所述组合物包含难溶性药物、分散媒介和助悬剂，所述助悬剂包含聚乙二醇和羧甲基纤维素或其盐，通过流变仪测量，所述组合物在0.01至0.02s‑1的剪切速率范围中的至少一个点的粘度为40Pa·s或更高，并且在900至1000s‑1的剪切速率范围中的至少一个点的粘度为0.2Pa·s或更低，所述难溶性药物是阿立哌唑或其盐，或者7‑[4‑(4‑苯并[b]噻吩‑4‑基‑哌嗪‑1‑基)丁氧基]‑1H‑喹啉‑2‑酮或其盐。

【技术特征摘要】
2012.04.23 US 61/636,938;2013.03.15 US 61/792,0891.可注射制剂，其包含下述组合物，所述组合物包含难溶性药物、分散媒介和助悬剂，所述助悬剂包含聚乙二醇和羧甲基纤维素或其盐，通过流变仪测量，所述组合物在0.01至0.02s-1的剪切速率范围中的至少一个点的粘度为40Pa·s或更高，并且在900至1000s-1的剪切速率范围中的至少一个点的粘度为0.2Pa·s或更低，所述难溶性药物是阿立哌唑或其盐，或者7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐。2.可注射制剂，其包含下述组合物，所述组合物包含难溶性药物、分散媒介和助悬剂，所述助悬剂包含聚乙二醇和羧甲基纤维素或其盐，通过流变仪在25℃测量，所述组合物在0.01至0.02s-1的剪切速率范围中的至少一个点的粘度为40Pa·s或更高，并且在900至1000s-1的剪切速率范围中的至少一个点的粘度为0.2Pa·s或更低，所述难溶性药物是阿立哌唑或其盐，或者7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐。3.根据权利要求1或2所述的可注射制剂，包含下述组合物，所述组合物至少包含水作为分散媒介。4.根据权利要求1或2所述的可注射制剂，其中，所述助悬剂以0.05至150mg/mL的浓度被包含。5.根据权利要求1或2所述的可注射制剂，其中，所述难溶性药物是阿立哌唑或其盐的一水合物，或者7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐的二水合物。6.根据权利要求1或2所述的可注射制剂，其中，所述助悬剂还包含聚乙烯吡咯烷酮。7.凝胶组合物，包含：难溶性药物，其为阿立哌唑或其盐，或者7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐，水，和助悬剂，所述助悬剂包含聚乙二醇和羧甲基纤维素或其盐，其中所述难溶性药物具有0.5至30μm的平均初级粒径，并且以200至600mg/mL的浓度被包含。8.根据权利要求7所述的组合物，其中，所述助悬剂以0.05至150mg/mL的浓度被包含。9.根据权利要求7或8所述的组合物，其中，聚乙二醇的浓度为0.05至2mg/mL，羧甲基纤维素或其盐的浓度为0.5至50mg/mL。10.根据权利要求7或8所述的组合物，其中所述难溶性药物的平均次级粒径最高达但不超过其平均初级粒径的3倍。11.根据权利要求7或8所述的组合物，其中，所述助悬剂还包含聚乙烯吡咯烷酮。12.根据权利要求7或8所述的组合物，通过流变仪测量，所述组合物在0.01至0.02s-1的剪切速率范围中的至少一个点的粘度为40Pa·s或更高，并且在900至1000s-1的剪切速率范围中的至少一个点的粘度为0.2Pa·s或更低。13.根据权利要求7或8所述的组合物，通过流变仪在25℃测量，所述组合物在0.01至0.02s-1的剪切速率范围中的至少一个点的粘度为40Pa·s或更高，并且在900至1000s-1的剪切速率范围中的至少一个点的粘度为0.2Pa·s或更低。14.可注射制剂，其包含根据权利要求7至13中任一项所述的组合物。15.预装填注射器，其预装填有根据权利要求7至13中任一项所述的组合物。16.试剂盒，其包含根据权利要求15所述的预装填注射器。17.用于生产下述凝胶组合物的方法，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：金子大树，松田贵邦，星加裕亮，
申请(专利权)人：大塚制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP