滴眼剂制造技术

本申请涉及滴眼剂。本发明专利技术的课题在于使滴眼剂的药效最大化、副作用的发生最小化，改善滴眼剂的保存稳定性，所述滴眼剂含有氨基酸序列由Ser‑Ser‑Ser‑Arg表示的肽(SSSR)或其药学上允许的盐和氨基酸序列由Phe‑Gly‑Leu‑Met‑NH2表示的肽(FGLM)或其药学上允许的盐。通过使SSSR或其药学上允许的盐和FGLM或其药学上允许的盐的配合浓度比为1/15～1/50、使SSSR或其药学上允许的盐的配合浓度为0.001～0.3％(w/v)、使FGLM或其药学上允许的盐的配合浓度为0.015～1.5％(w/v)，并且将滴眼剂的pH范围保持在2.5～6.5，能够实现上述课题。

Eye drops

This application involves eye drops. The present invention is to maximize the efficacy of the eye drops, minimize the occurrence of side effects and improve the stability of the preservation of the eye drops. The eye drops contain an amino acid sequence of a peptide (SSSR) expressed by the Ser Ser Ser Arg or its pharmaceutically permitted salt and amino acid sequence, or the peptide (FGLM) expressed by the Phe Gly Leu Leu Met Met NH2. Its pharmaceutically allowed salt. The mixture concentration of SSSR or its pharmaceutically permitted salt and FGLM or its pharmaceutically permitted salt is 0.001 to 0.3% (w/v), 0.015 to 1.5% (w/v), and the pH range of the eye drops is kept at 2.5, and the concentration of the salt of the SSSR or its pharmaceutically permitted salt is 0.001 to 0.3% (w/v), and the pH range of the eye drops is kept at 2.5. To 6.5, the above topics can be realized.

【技术实现步骤摘要】
滴眼剂本申请是申请日为2010年9月24日、专利技术名称为“滴眼剂”的中国专利技术专利申请No.201080042782.5(PCT申请号为PCT/JP2010/066488)的分案申请。
本专利技术涉及角膜障碍的治愈促进效果以及滴眼剂中的有效成分的稳定性得到改善的滴眼剂，所述滴眼剂含有氨基酸序列由Ser-Ser-Ser-Arg表示的肽(以下称为“SSSR”)或其药学上允许的盐和氨基酸序列由Phe-Gly-Leu-Met-NH2表示的肽(以下称为“FGLM”)或其药学上允许的盐，该滴眼剂通过规定SSSR或其药学上允许的盐和FGLM或其药学上允许的盐的配合浓度比、SSSR或其药学上允许的盐和FGLM或其药学上允许的盐各自的配合浓度、及该滴眼剂的pH范围而得到。
技术介绍
SSSR是胰岛素样生长因子-I(以下称为“IGF-I”)的部分肽，此外，FGLM是物质P的C末端侧的四肽(专利文献1、专利文献2)。在专利文献1中公开了：关于创伤治愈促进作用，发现SSSR为IGF-I的最小活性表达单元，此外，将SSSR等IGF-I的部分肽与FGLM或物质P并用时，具有促进治愈角膜的障碍以及治愈皮肤的创伤的效果。而且，专利文献1是关于作为IGF-I的部分肽的SSSR等的新物质、及并用了SSSR等IGF-I的部分肽和FGLM或物质P的医药用途的专利技术，但是对于并用SSSR和FGLM的滴眼剂的配合处方没有进行充分研究。专利文献1：日本特开2003-231695号专利文献2：日本特开平10-17489号
技术实现思路
因此，在并用SSSR和FGLM两药剂的滴眼剂的配合处方中，在详细研究了SSSR以及FGLM的各化学特性的基础上，确定配合剂的配合浓度比、各药物的配合浓度等，使配合剂的药效最大化，同时使副作用的发生最小化，而且考虑滴眼剂的流通过程或滴眼剂的使用方式的改变，改善滴眼剂的保存稳定性是意义深远的课题。本专利技术人等进行了深入研究，结果发现在含有SSSR或其药学上允许的盐和FGLM或其药学上允许的盐的滴眼剂中，如果1)使SSSR或其药学上允许的盐和FGLM或其药学上允许的盐的配合浓度比为1/15～1/50，2)使SSSR或其药学上允许的盐的配合浓度为0.001～0.3％(w/v)，3)使FGLM或其药学上允许的盐的配合浓度为0.015～1.5％(w/v)，4)使该滴眼剂的pH在2.5～6.5的范围内，就能够使药效即促进角膜障碍的治愈效果最大化，并且能够长期稳定地保存滴眼剂等，从而完成了本专利技术。即，本专利技术通过研究在含有SSSR或其药学上允许的盐和FGLM或其药学上允许的盐的滴眼剂中，SSSR或其药学上允许的盐和FGLM或其药学上允许的盐的配合浓度比，能够使配合剂的药效最大化，此外，通过降低SSSR或其药学上允许的盐和FGLM或其药学上允许的盐各自的配合浓度，能够避免由药物引起的副作用的发生，进而，通过研究由该滴眼剂的pH造成的影响，能够使滴眼剂长期稳定地保存。在本专利技术中，作为药学上允许的盐，例如，可以列举出盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乳酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等，对于SSSR，更优选乙酸盐，对于FGLM，更优选盐酸盐。在本专利技术的滴眼剂中，SSSR或其药学上允许的盐和FGLM或其药学上允许的盐的配合浓度比为1/5～1/50，更优选的配合浓度比为1/15～1/50，进一步优选的配合浓度为1/15～1/20。从后述的药理效果试验的结果可知，本专利技术的滴眼剂中的并用了SSSR或其药学上允许的盐和FGLM或其药学上允许的盐的配合剂的角膜上皮创伤治愈效果在配合浓度比为1/15～1/50的范围内得以促进，特别是在配合浓度比为1/15～1/20的范围内得以最大化。本专利技术的滴眼剂中的SSSR或其药学上允许的盐的配合浓度为0.001～0.3％(w/v)，更优选为0.005～0.1％(w/v)。此外，本专利技术的滴眼剂中的FGLM或其药学上允许的盐的配合浓度为0.015～1.5％(w/v)，更优选为0.1～1％(w/v)。从后述的稳定性试验的结果可知，本专利技术的滴眼剂中的SSSR乙酸盐和FGLM盐酸盐的配合浓度分别为0.001％(w/v)以上和0.015％(w/v)以上时，作为配合剂发挥良好的药效，但是通常药物浓度变高时，有时发生副作用，因此优选将药物浓度设定得尽可能低。本专利技术的滴眼剂的pH在2.5～6.5的范围内，更优选在3.0～6.0的范围内，进一步优选在3.5～5.5的范围内。从后述的稳定性试验的结果可知，含有SSSR乙酸盐的水溶液在pH6.5以下(2.5～6.5的范围)时稳定，此外，含有FGLM盐酸盐的水溶液在pH2.5以上(2.5～7.0的范围)时稳定，所以本专利技术的含有SSSR或其药学上允许的盐和FGLM或其药学上允许的盐滴眼剂在pH为2.5～6.5的范围内能够长期稳定地保存。本专利技术的滴眼液可以通过通用的方法进行配制，根据需要可以添加等渗剂、pH调节剂等。作为等渗剂，例如可以列举出浓甘油、丙二醇、聚乙二醇、海藻糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁等，更优选为氯化钠、浓甘油。作为pH调节剂，例如可以列举出盐酸、柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、冰醋酸、乙酸、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、硼酸、硼砂、乙醇胺、硫酸、碳酸钠、碳酸氢钠等。本专利技术的滴眼剂用作角膜障碍的治疗剂，作为角膜障碍，例如可以举出角膜溃疡、角膜上皮缺损、角膜炎、干眼症等。本专利技术的滴眼剂的滴加次数可以根据症状、年龄、剂型等进行适当选择，可以每日滴加1～多次(例如1～6次)，每次1～数滴。通过后述的试验项目进行详细说明，本专利技术的滴眼剂在使SSSR乙酸盐和FGLM盐酸盐的配合浓度比为1/15～1/50时，能够促进配合剂的角膜上皮创伤治愈效果，特别是在配合浓度比为1/15～1/20的范围内时，能够使上述效果得以最大化，此外，使SSSR乙酸盐的配合浓度为0.001％(w/v)以上、FGLM盐酸盐的配合浓度为0.015％(w/v)以上时，能够发挥优异的药效，进而，将本专利技术的滴眼剂的pH保持在2.5～6.5的范围内时，还能够长期稳定地保存SSSR乙酸盐及FGLM盐酸盐。本专利技术涉及下述的项：1、一种滴眼剂，含有氨基酸序列由Ser-Ser-Ser-Arg表示的肽或其药学上允许的盐和氨基酸序列由Phe-Gly-Leu-Met-NH2表示的肽或其药学上允许的盐，其中，1)氨基酸序列由Ser-Ser-Ser-Arg表示的肽或其药学上允许的盐和氨基酸序列由Phe-Gly-Leu-Met-NH2表示的肽或其药学上允许的盐的配合浓度比为1/15～1/50，2)氨基酸序列由Ser-Ser-Ser-Arg表示的肽或其药学上允许的盐的配合浓度为0.001～0.3％(w/v)，3)氨基酸序列由Phe-Gly-Leu-Met-NH2表示的肽或其药学上允许的盐的配合浓度为0.015～1.5％(w/v)，4)所述滴眼剂的pH在2.5～6.5的范围内。2、一种滴眼剂，含有氨基酸序列由Ser-Ser-Ser-Arg表示的肽的乙酸盐和氨基酸序列由Phe-Gly-Leu-Met-NH2表示的肽的盐酸盐，其中，1)氨基酸序列由Ser-Ser-S本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种滴眼剂，含有氨基酸序列由Ser‑Ser‑Ser‑Arg表示的肽或其药学上允许的盐和氨基酸序列由Phe‑Gly‑Leu‑Met‑NH2表示的肽或其药学上允许的盐，所述滴眼剂满足以下1)至4)的全部条件，1)氨基酸序列由Ser‑Ser‑Ser‑Arg表示的肽或其药学上允许的盐和氨基酸序列由Phe‑Gly‑Leu‑Met‑NH2表示的肽或其药学上允许的盐的配合浓度比为1/15～1/50，2)氨基酸序列由Ser‑Ser‑Ser‑Arg表示的肽或其药学上允许的盐的配合浓度为0.001％(w/v)以上，3)氨基酸序列由Phe‑Gly‑Leu‑Met‑NH2表示的肽或其药学上允许的盐的配合浓度为0.015％(w/v)以上，4)所述滴眼剂的pH在2.5～6.5的范围内。

【技术特征摘要】
2009.09.25 JP 2009-2202351.一种滴眼剂，含有氨基酸序列由Ser-Ser-Ser-Arg表示的肽或其药学上允许的盐和氨基酸序列由Phe-Gly-Leu-Met-NH2表示的肽或其药学上允许的盐，所述滴眼剂满足以下1)至4)的全部条件，1)氨基酸序列由Ser-Ser-Ser-Arg表示的肽或其药学上允许的盐和氨基酸序列由Phe-Gly-Leu-Met-NH2表示的肽或其药学上允许的盐的配合浓度比为1/15～1/50，2)氨基酸序列由Ser-Ser-Ser-Arg表示的肽或其药学上允许的盐的配合浓度为0.001％(w/v)以上，3)氨基酸序列由Phe-Gly-Leu-Met-NH2表示的肽或其药学上允许的盐的配合浓度为0.015％(w/v)以上，4)所述滴眼剂的pH在2.5～6.5的范围内。2.如权利要求1所述的滴眼剂，其中，氨基酸序列由Ser-Ser-Ser-Arg表示的肽或其药学上允许的盐的配合浓度为0.001～0.1％(w/v)，氨基酸序列由Phe-Gly-Leu-Met-NH2表示的肽或其药学上允许的盐的配合浓度为0.015～1.5％(w/v)。3.如权利要求1所述的滴眼剂，其中，作为氨基酸序列由Ser-Ser-Ser-Arg表示的肽或其药学上允许的盐，含有所述肽的乙酸盐，作为氨基酸序列由Phe-Gly-Leu-Met-NH2表示的肽或其药学上允许的盐，含有所述肽的盐酸盐。4.如权利要求1所述的滴眼剂，其中，氨基酸序列由Ser-Ser-Ser-Arg表示的肽或其药学上允许的盐和氨基酸序列由Phe-Gly-Leu-Met-NH2表示的肽或其药学上允许的盐的配合浓度比为1/15～1/17。5.如权利要求1～4中任一项所述的滴眼剂，滴眼剂的pH在3.5～5.5的范围内。6.如权利要求5所述的滴眼剂，滴眼剂的pH...

【专利技术属性】
技术研发人员：中村孝祐，中田雄一郎，长野敬，中村雅胤，
申请(专利权)人：苏坎波制药合同会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP