治疗病理性淋巴管生成的微RNA 184调节制造技术

在某些实施方案中，本发明专利技术提供了一种遏制有需要的哺乳动物体内的组织或器官中的病理性淋巴管形成的方法，所述方法包括施用治疗剂，所述治疗剂包括Mir‑184、pri‑Mir‑184、Mir‑184模拟物或包含表达盒的载体，所述表达盒包含启动子和编码Mir‑184、pri‑Mir‑184或Mir‑184模拟物的核酸。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗病理性淋巴管生成的微RNA184调节相关申请的交叉引用本申请要求2015年10月21日提交的美国临时申请号62/244,542的优先权。上面引用的该临时申请的全部内容据此以引用的方式并入。政府资助本专利技术是在美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)颁发的EY017392下由美国政府资助完成的。美国政府对本专利技术具有一定的权利。专利技术背景淋巴管网络穿透大多数组织，并且其功能障碍与广泛的病症有关，诸如癌症转移、炎症、移植排斥、高血压、肥胖症和淋巴水肿(AlitaloK.Thelymphaticvasculatureindisease.Naturemedicine2011；17:1371-1380；ChenL.Ocularlymphatics:state-of-the-artreview.Lymphology2009；42:66-76)。由于历史原因和技术局限而被忽视了几个世纪后，淋巴管研究在近年来得到了重大关注和巨大进展。然而，目前对眼睛中的淋巴管疾病没有有效的治疗。因此，为了开发新的治疗策略，识别新的淋巴管生成(LG；淋巴管形成)调节因子势在必行。概述在某些实施方案中，本专利技术提供了一种遏制有需要的哺乳动物体内的组织或器官中的病理性淋巴管形成的方法，所述方法包括施用治疗剂，所述治疗剂包括Mir-184、pri-Mir-184、Mir-184模拟物或包含表达盒的载体，所述表达盒包含启动子和编码Mir-184、pri-Mir-184或Mir-184模拟物的核酸。在某些实施方案中，本专利技术提供了一种抑制有需要的哺乳动物体内的癌症转移的方法，所述方法包括施用治疗剂，所述治疗剂包括Mir-184、pri-Mir-184、Mir-184模拟物或包含表达盒的载体，所述表达盒包含启动子和编码Mir-184、pri-Mir-184或Mir-184模拟物的核酸。在某些实施方案中，本专利技术提供了一种抑制有需要的哺乳动物体内的移植排斥的方法，所述方法包括施用治疗剂，所述治疗剂包括Mir-184、pri-Mir-184、Mir-184模拟物或包含表达盒的载体，所述表达盒包含启动子和编码Mir-184、pri-Mir-184或Mir-184模拟物的核酸。在某些实施方案中，本专利技术提供了一种抑制淋巴管内皮细胞(LEC)的粘附、迁移和/或管形成的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗剂，所述治疗剂包括Mir-184、pri-Mir-184、Mir-184模拟物或包含表达盒的载体，所述表达盒包含启动子和编码Mir-184、pri-Mir-184或Mir-184模拟物的核酸，其中与未经治疗的LEC相比所述抑制达到约10％。在某些实施方案中，抑制达到至少40％。在某些实施方案中，本专利技术提供了一种预防或治疗有需要的哺乳动物体内的角膜淋巴管生成(LG)的方法，所述方法包括施用治疗剂，所述治疗剂包括Mir-184、pri-Mir-184、Mir-184模拟物或包含表达盒的载体，所述表达盒包含启动子和编码Mir-184、pri-Mir-184或Mir-184模拟物的核酸。在某些实施方案中，角膜淋巴管生成由炎症、感染、干眼症、创伤或化学损伤诱导。在某些实施方案中，本专利技术提供了一种在移植之前或之后修改角膜以改善移植物存活的方法，所述方法包括施用治疗剂，所述治疗剂包括Mir-184、pri-Mir-184、Mir-184模拟物或包含表达盒的载体，所述表达盒包含启动子和编码Mir-184、pri-Mir-184或Mir-184模拟物的核酸。在某些实施方案中，组织是眼组织。在某些实施方案中，眼组织是角膜组织。在某些实施方案中，组织是内皮组织。在某些实施方案中，内皮组织属于淋巴管内皮组织。在某些实施方案中，哺乳动物是人。在某些实施方案中，治疗剂存在于药物组合物中。在某些实施方案中，施用通过局部或全身施用进行。在某些实施方案中，施用通过结膜下、眼内、眼周、眼球后、肌内、局部、静脉内或皮下施用进行。在某些实施方案中，药剂是长度为22个核苷酸的Mir-184模拟物。在某些实施方案中，药剂是长度为100-200bp的pri-Mir-184。在某些实施方案中，药剂是与SEQIDNO:1具有至少90％互补性的Mir-184模拟物。在某些实施方案中，药剂是载体并且启动子是polII或polIII启动子。在某些实施方案中，药剂是载体并且启动子是H1或U6启动子。在某些实施方案中，药剂是载体并且启动子是组织特异性启动子。在某些实施方案中，药剂是载体并且启动子是诱导型启动子。在某些实施方案中，药剂是载体，为腺伴随病毒(AAV)载体或腺病毒载体。在某些实施方案中，本专利技术提供了一种用于对组织或器官中的病理性淋巴管形成进行治疗性治疗的组合物，所述组合物包含治疗剂，所述治疗剂包括Mir-184、pri-Mir-184、Mir-184模拟物或包含表达盒的载体，所述表达盒包含启动子和编码Mir-184、pri-Mir-184或Mir-184模拟物的核酸。在某些实施方案中，本专利技术提供了Mir-184、pri-Mir-184、Mir-184模拟物或包含表达盒的载体在制备可用于抑制哺乳动物的LG的药物中的用途，所述表达盒包含启动子和编码Mir-184、pri-Mir-184或Mir-184模拟物的核酸。附图简述图1A-1C.Mir-184表达在角膜炎性淋巴管生成中下调。(图1A)实时PCR结果，其显示mir-184在缝合线放置后2周在发炎角膜中显著下调。(图1B)免疫荧光显微镜分析的代表性图像，其显示在mir-184模拟物治疗后发炎角膜中的淋巴管显著减少。白色虚线：角膜和结膜之间角膜缘的分界。比例尺：200μm。(图1C)中展示了淋巴管侵袭区域的汇总数据。数据表示为平均值±SEM，*P<0.05。图2A-2B.mir-184在人淋巴管内皮细胞中的体外过表达。(图2A)在用mir-184合成模拟物转染后48小时的mir-184PCR产物的凝胶图像。(图2B)定量实时PCR结果，其显示转染后LEC中的mir-184显著增加。数据表示为平均值±SEM，*P<0.05。图3A-3C.Mir-184过表达抑制淋巴管内皮细胞的粘附和迁移功能。(图3A)显示在用mir-184模拟物转染后显著遏制了LEC与I型胶原蛋白粘附的汇总数据。(图3B)和(图3C)汇总数据(图3B)和代表性图像(图3C)，其示出在用mir-184模拟物转染后在伤口愈合测定中显著抑制了LEC迁移。比例尺：500μm。数据表示为平均值±SD，*P<0.05。图4A-4B.Mir-184过表达抑制淋巴管内皮细胞管形成。(图4A)代表性显微照片，其显示在用mir-184模拟物转染后显著抑制了基质胶上的LEC毛细血管形成。比例尺：200μm。(图4B)总小管长度测量的汇总数据。数据表示为平均值±SD，*P<0.05。具体实施方式与过去几个世纪研究的血管不同，淋巴管研究标志着一个新的发现领域并且近年来经历了指数增长(Alitalo,K.Thelymphaticvasculatureindisease.Nat.Med.2011；17:1371-1380本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种遏制有需要的哺乳动物体内的组织或器官中的病理性淋巴管形成的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的治疗剂，所述治疗剂包括Mir‑184、pri‑Mir‑184、Mir‑184模拟物或包含表达盒的载体，所述表达盒包含启动子和编码Mir‑184、pri‑Mir‑184或Mir‑184模拟物的核酸。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.21 US 62/244,5421.一种遏制有需要的哺乳动物体内的组织或器官中的病理性淋巴管形成的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的治疗剂，所述治疗剂包括Mir-184、pri-Mir-184、Mir-184模拟物或包含表达盒的载体，所述表达盒包含启动子和编码Mir-184、pri-Mir-184或Mir-184模拟物的核酸。2.一种抑制有需要的哺乳动物体内的癌症转移的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的治疗剂，所述治疗剂包括Mir-184、pri-Mir-184、Mir-184模拟物或包含表达盒的载体，所述表达盒包含启动子和编码Mir-184、pri-Mir-184或Mir-184模拟物的核酸。3.一种抑制有需要的哺乳动物体内的移植排斥的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的治疗剂，所述治疗剂包括Mir-184、pri-Mir-184、Mir-184模拟物或包含表达盒的载体，所述表达盒包含启动子和编码Mir-184、pri-Mir-184或Mir-184模拟物的核酸。4.一种抑制淋巴管内皮细胞(LEC)粘附、迁移和/或管形成的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用有效量的治疗剂，所述治疗剂包括Mir-184、pri-Mir-184、Mir-184模拟物或包含表达盒的载体，所述表达盒包含启动子和编码Mir-184、pri-Mir-184或Mir-184模拟物的核酸，其中与未经治疗的LEC相比所述抑制达到约10％。5.如权利要求4所述的方法，其中所述抑制达到至少40％。6.一种预防或治疗有需要的哺乳动物体内的角膜淋巴管生成(LG)的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的治疗剂，所述治疗剂包括Mir-184、pri-Mir-184、Mir-184模拟物或包含表达盒的载体，所述表达盒包含启动子和编码Mir-184、pri-Mir-184或Mir-184模拟物的核酸。7.如权利要求6所述的方法，其中所述角膜淋巴管生成由炎症、感染、干眼症、创伤或化学损伤诱导。8.一种在移植之前或之后修改角膜以改善移植物存活的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的治疗剂，所述治疗剂包括Mir-184、pri-Mir-184、Mir-184模拟物或包含表达盒的载体，所述表达盒包含启动子和编码Mir-184、pri-Mir-184或Mir-184模拟物的核酸。9.如权利要求1所述的方法，其中所述组织是眼组织...

【专利技术属性】
技术研发人员：L陈，S格里马尔多，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国,US