与白介素-33(IL-33)介导的疾病有关的生物标志物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及某些生物标志物的鉴别，所述生物标志物用于鉴别具有或可能发生IL‑33介导的疾病或障碍且更可能对使用IL‑33拮抗剂的疗法做出应答的患者。本发明专利技术也涉及通过给有此需要的患者施用IL‑33拮抗剂并监测使用本文描述的生物标志物的疗法的有效性来治疗患者中的IL‑33介导的疾病或障碍的方法。还提供了用于降低遭受IL‑33介导的疾病或障碍的受试者中的至少一种生物标志物的水平的方法，和根据一种或多种生物标志物的表达水平治疗这样的疾病或障碍的方法。本发明专利技术的方法包括给有此需要的受试者施用包含白介素‑33拮抗剂的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与白介素-33(IL-33)介导的疾病有关的生物标志物及其用途对序列表的引用本申请通过引用并入作为文件10187WO01-Sequence.txt(其创建于2016年10月4日且含有159,920字节)以计算机可读形式呈交的序列表。
本专利技术涉及与IL-33的表达有关的哺乳动物中的特定生物标志物的鉴别和这些生物标志物用于鉴别患者的用途，所述患者具有或可能发生IL-33介导的疾病或障碍且其更可能对使用IL-33拮抗剂的疗法做出应答。本专利技术也涉及通过将IL-33拮抗剂施用给有此需要的患者和使用本文描述的生物标志物监测疗法的有效性来治疗患者中的IL-33介导的疾病或障碍的方法。
技术介绍
白介素-33(IL-33)是细胞因子的IL-1超家族的一个成员，主要由间质细胞(诸如上皮和内皮细胞)在促炎症性刺激后表达。IL-33是ST2的配体，所述ST2是一种与辅助蛋白IL-1RAcP相关的toll-样/白介素-1受体超家族成员(关于综述，参见，例如，Kakkar和Lee，NatureReviews-DrugDiscovery7(10)：827-840(2008)，Schmitz等人，Immunity23：479-490(2005)；Liew等人，NatureReviews-Immunology10：103-110(2010)；US2010/0260770；US2009/0041718)。在ST2/IL-1RAcP被IL-33活化后，通过下游分子诸如MyD88(骨髓细胞样分化因子88)和TRAF6(TNF受体相关因子6)触发信号传递级联，从而导致NFκB(核因子-κB)的活化，以及其它。IL-33信号传递已经作为一种因子涉入多种疾病和障碍(Liew等人，NatureReviews-Immunology10：103-110(2010))。例如，当IL-33在宿主中保护免于蠕虫感染并且也通过促进TH2-型免疫应答来减少动脉粥样硬化时，它还可以通过扩增TH2细胞而促进哮喘的发病机制和通过肥大细胞活化而介导关节炎症、特应性皮炎和过敏反应。这样，IL-33可以是多种疾病的治疗干预的新靶标；例如，IL-33信号传递的阻断可以提供改善某些炎性疾病的多种致病特征的潜力。在以下文献中描述了IL-33拮抗剂：美国专利号5,576,191；7,666,622；8，119,771；8，187,596；9,090,694；9,212,227；9,382,318；美国专利公开号2007/0042978；2009/0041718；2010/0260770；2012/0207752；2012/0263709；2014/0140954；2014/0271642；2014/0212412；欧洲专利或专利申请号1725261B1；2069784A1；2152740A1；2283860A2；2475388A1；和PCT公开号WO05/079844；WO08/132709；WO08/144610；WO09/053098；WO11/031600；WO14/152195和WO14/164959。降钙素(CT)是一种多肽激素，据信主要由甲状腺的滤泡旁细胞产生(Foster，G.V.，等人，(1964)，Nature202：1303-1305)。CT是位于染色体11上的CALCA基因的产物。CALCA基因编码多肽原降钙素(PCT)和PCT基因相关肽α(proCGRPα)，它们通过选择性剪接而差别表达(Christ-Crain，M.等人(2008)，CritCareMed36：1684-1687；Hoff，AO，等人(2002)，J.Clin.Invest.110：1849-1857)。降钙素(CT)源自较大前体原降钙素(PCT，116个氨基酸)，后者被切割成未成熟的降钙素(33个氨基酸)并然后被切割成成熟的降钙素，即由32个氨基酸组成的3.5-kd肽的单体。CT主要由神经内分泌细胞诸如甲状腺的C细胞和肺的神经内分泌细胞(PNEC)通过蛋白水解性裂解在生产细胞的分泌颗粒中产生，然后作为成熟的CT多肽释放。表达calca基因的其它细胞包括肥大细胞、背路神经节细胞(dorsalrouteganglioncell，DRG)和脊髓细胞。循环降钙素前体的多种形式存在于健康和患病个体的血清中(BeckerK.等人(2004)，JClinEndocrinolMetab89：1512-1525)。降钙素基因相关肽(CGRP)是降钙素家族肽的一个成员。α-CGRP是从位于染色体11上的降钙素/CGRP基因的选择性剪接形成的37-氨基酸肽(Amara，SG，等人，(1982)，Nature，298(5871)：240-244)。CT起减少血液钙的作用，抑制破骨细胞和骨质吸收，与甲状旁腺激素(PTH)的活性相反(Naot，D.和J.Cornish(2008)，Bone43(5)：813-818)。体内和体外实验提示，CT的主要生理功能是在钙应激状态(诸如在妊娠、生长或哺乳过程中)与高钙血症做斗争(Hoff，A.O.，等人，(2002)，JClinInvest110(12)：1849-1857；Zaidi，M.，等人，(2002)，JClinInvest110(12)：1769-1771)。在诊断上，CT被用作甲状腺髓样癌(MTC)的生物标志物。CT肽的正常循环水平较低，但是在生理条件下，这些水平全身性地或局部地增加。高CT水平指示MTC的存在，并且被用于评价外科手术摘除的效力和复发。CT也在C-细胞增生、肺和胰腺肿瘤、肾功能衰竭和甲状腺自身免疫病中升高(Becker，K.L.，等人，(2004).JClinEndocrinolMetab89(4)：1512-1525)。迄今为止，尚未鉴别出这样的生物标志物，其用于鉴别具有或易于发生IL-33介导的疾病或障碍的患者，或确定患者对使用IL-33拮抗剂的疗法做出应答的可能性。尽管已经鉴别出在炎性病症或变态反应的治疗中表现出希望的IL-33拮抗剂，但是需要可以预测抗-IL-33疗法的效力的生物标志物来有效地鉴别和选择对抗-IL-33疗法做出有利应答的患者亚群。因此，在本领域中存在一个未得到满足的关于鉴别和验证施用抗-IL-33疗法的具有炎性病症或变态反应的患者中的预测和预后生物标志物的需要。
技术实现思路
根据本专利技术的某些方面，提供了用于治疗、预防和/或减轻受试者中白介素-33(IL-33)介导的疾病或障碍的症状的严重程度或持续时间的方法。本专利技术的方法包括给有此需要的受试者施用包含治疗有效量的白介素-33(IL-33)拮抗剂的药物组合物。在本专利技术的一个实施方案中，所述IL-33拮抗剂是特异性地结合IL-33的抗体或其抗原结合片段。在本专利技术的一个实施方案中，所述IL-33拮抗剂是如本文中所述的基于受体的IL-33的拮抗剂，诸如IL-33阱。本专利技术还提供了特定生物标志物的鉴别，所述特定生物标志物与遭受IL-33介导的疾病或障碍的受试者中的IL-33的表达有关。在本专利技术的上下文中可以评价和/或测量的与IL-33介导的疾病或障碍有关的示例性生物标志物包括、但不限于由CALCA基因编码的多肽，包括降钙素、原降钙素和降钙素基因相关肽(CGRP)。在一个本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含治疗有效量的白介素‑33拮抗剂的药物组合物用于治疗受试者中白介素‑33(IL‑33)介导的疾病或障碍的用途，所述受试者表现出升高的与IL‑33介导的疾病或障碍有关的至少一种生物标志物的水平。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.06 US 62/237,6241.包含治疗有效量的白介素-33拮抗剂的药物组合物用于治疗受试者中白介素-33(IL-33)介导的疾病或障碍的用途，所述受试者表现出升高的与IL-33介导的疾病或障碍有关的至少一种生物标志物的水平。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述生物标志物是由CALCA基因编码的多肽且选自降钙素、原降钙素和降钙素基因相关肽(CGRP)。3.根据权利要求2所述的用途，其中所述生物标志物是降钙素。4.根据权利要求1所述的用途，其中所述IL-33拮抗剂包含抗-IL-33抗体或基于抗-IL-33受体的拮抗剂(IL-33阱)。5.根据权利要求4所述的用途，其中所述抗-IL-33抗体是分离的特异性地结合人白介素-33(IL-33)的人单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含：(a)重链可变区(HCVR)的互补性决定区(CDR)，其具有选自SEQIDNO：2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、162、178、194、210、226、242、258、274、290和308的氨基酸序列；和(b)轻链可变区(LCVR)的CDR，其具有选自SEQIDNO：10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、298和316的氨基酸序列。6.根据权利要求4或5所述的用途，其中所述抗-IL-33抗体或其抗原结合片段包含选自SEQIDNO：2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、130/138、146/154、162/170、178/186、194/202、210/218、226/234、242/250、258/266、274/282、290/298和308/316的HCVR/LCVR氨基酸序列对的重链和轻链CDR。7.根据权利要求4-6中的任一项所述的用途，其中所述抗体或抗原结合片段包含HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3结构域，其分别选自SEQIDNO：4-6-8-12-14-16；20-22-24-28-30-32；36-38-40-44-46-48；52-54-56-60-62-64；68-70-72-76-78-80；84-86-88-92-94-96；100-102-104-108-110-112；116-118-120-124-126-128；132-134-136-140-142-144：148-150-152-156-158-160：164-166-168-172-174-176；180-182-184-188-190-192；196-198-200-204-206-208；212-214-216-220-222-224；228-230-232-236-238-240；244-246-248-252-254-256；260-262-264-268-270-272；276-278-280-284-286-288；292-294-296-300-302-304；和310-312-314-318-320-322。8.根据权利要求4-7中的任一项所述的用途，其中所述抗体或抗原结合片段包含：(a)重链可变区(HCVR)，其具有选自SEQIDNO：2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、162、178、194、210、226、242、258、274、290和308的氨基酸序列；和(b)轻链可变区(LCVR)，其具有选自SEQIDNO：10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、298和316的氨基酸序列。9.根据权利要求4所述的用途，其中所述基于IL-33受体的拮抗剂包含与多聚化结构域(M)连接的第一个IL-33结合结构域(D1)，其中D1包含ST2蛋白的IL-33-结合部分。10.根据权利要求9所述的用途，其中所述基于IL-33受体的拮抗剂还包含一个或多个另外的选自D2、D3和D4的IL-33结合结构域。11.根据权利要求4所述的用途，其中所述基于IL-33受体的拮抗剂包含ST2蛋白的IL-33-结合部分、IL-1RAcP蛋白的细胞外结构域或其它IL-33结合结构域。12.根据权利要求4所述的用途，其中所述基于IL-33受体的拮抗剂选自SEQIDNO：323、324、325、326和335。13.根据权利要求1-12中的任一项所述的用途，其中所述药物组合物用于与有效量的第二种治疗剂联合使用，所述第二种治疗剂用于减轻IL-33介导的疾病或障碍的至少一种症状。14.根据权利要求13所述的用途，其中所述第二种治疗剂选自非甾体类抗炎剂(NSAID)、皮质类固醇、支气管扩张剂、抗组胺剂、肾上腺素、解充血药、胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)拮抗剂、IL-13拮抗剂、IL-4拮抗剂、IL-4/IL-13双拮抗剂、IL-5拮抗剂、IL-6拮抗剂、IL-12/23拮抗剂、IL-22拮抗剂、IL-25拮抗剂、IL-17拮抗剂、IL-31拮抗剂、口服PDE4抑制剂和另一种IL-33拮抗剂或不同的基于抗体或受体的IL-33拮抗剂。15.根据权利要求1所述的用途，其中受试者中与IL-33介导的疾病或障碍有关的生物标志物选自降钙素、原降钙素、降钙素基因相关肽(CGRP)、抵抗素-样α(RETNA)、趋化因子(C-C基序)配体8(Ccl8)、血清淀粉样蛋白A3(Saa3)、Gm1975(BC117090)、杀伤细胞凝集素-样受体(Kirg1)、stefinA1(Csta)、跨膜4-结构域(Ms4a8a)、趋化因子(C-C基序)配体11(Ccl11)和丝氨酸(或半胱氨酸)肽(Serpina3f)。16.根据权利要求1所述的用途，其中所述生物标志物是降钙素，且其中所述降钙素水平在具有IL-33介导的疾病或障碍的所述受试者的血清中增加，且其中血清降钙素的增加与所述受试者的肺中增加的降钙素和IL-33水平相关。17.根据权利要求16所述的用途，其中治疗所述IL-33介导的疾病或障碍包括将所述受试者的血清中的降钙素水平降低至正常水平。18.根据权利要求1所述的用途，其中所述升高的至少一种生物标志物的水平对应于对于女性而言大于约5pg/mL和对于男性而言大于约10pg/mL的平均血清降钙素水平。19.根据权利要求1所述的用途，其中所述IL-33介导的疾病或障碍是选自哮喘、变态反应、变应性鼻炎、变应性气道炎症、特应性皮炎(AD)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、炎性肠病(IBD)、多发性硬化、关节炎、银屑病、嗜酸性粒细胞性食管炎、嗜酸性粒细胞性肺炎、嗜酸性粒细胞性银屑病、嗜酸细胞增多综合征、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、心血管疾病、疼痛、多发性硬化、狼疮、血管炎、慢性特发性荨麻疹和伴有多血管炎的嗜酸性粒细胞性肉芽肿病(丘斯综合征)的炎性疾病或障碍。20.一种用于鉴别可能对使用IL-33拮抗剂的疗法做出有利应答的、遭受IL-33介导的疾病或障碍的受试者的方法，所述方法包括从所述受试者获得样品和测量所述样品中的降钙素、原降钙素或降钙素基因相关肽(CGRP)的水平；其中与没有遭受IL-33介导的疾病或障碍的受试者中的较低降钙素、原降钙素或CGRP水平相比升高的降钙素、原降钙素或CGRP水平将所述患者鉴别为可能对使用IL-33拮抗剂的疗法做出有利应答的患者。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述IL-33介导的疾病或障碍是选自哮喘、变态反应、变应性鼻炎、变应性气道炎症、特应性皮炎(AD)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、炎性肠病(IBD)、多发性硬化、关节炎、银屑病、嗜酸性粒细胞性食管炎、嗜酸性粒细胞性肺炎、嗜酸性粒细胞性银屑病、嗜酸细胞增多综合征、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、心血管疾病、疼痛、多发性硬化、狼疮、血管炎、慢性特发性荨麻疹和伴有多血管炎的嗜酸性粒细胞性肉芽肿病(丘斯综合征)的炎性疾病或障碍。22.根据权利要求20所述的方法，其中所述IL-33拮抗剂是抗-IL-33抗体或基于抗-IL-33受体的拮抗剂(IL-33阱)。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述抗-IL-33抗体是分离的特异性地结合人白介素-33(IL-33)的人单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含：(a)重链可变区(HCVR)的互补性决定区(CDR)，其具有选自SEQIDNO：2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、162、178、194、210、226、242、258、274、290和308的氨基酸序列；和(b)轻链可变区(LCVR)的CDR，其具有选自SEQIDNO：10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、298和316的氨基酸序列。24.根据权利要求22或23的方法，其中所述抗-IL-33抗体或其抗原结合片段包含选自SEQIDNO：2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、130/138、146/154、162/170、178/186、194/202、210/218、226/234、242/250、258/266、274/282、290/298和308/316的HCVR/LCVR氨基酸序列对的重链和轻链CDR。25.根据权利要求22-24中的任一项所述的方法，其中所述抗体或抗原结合片段包含HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3结构域，其分别选自SEQIDNO：4-6-8-12-14-16；20-22-24-28-30-32；36-38-40-44-46-48；52-54-56-60-62-64；68-70-72-76-78-80；84-86-88-92-94-96；100-102-104-108-110-112；116-118-120-124-126-128；132-134-136-140-142-144；148-150-152-156-158-160；164-166-168-172-174-176；180-182-184-188-190-192；196-198-200-204-206-208；212-214-216-22...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·M·奥兰格，J·阿林内，W·菲里，Y·白，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US