作为sting激动剂的环状双核苷酸化合物制造技术

提供了一类通式(I)、通式(I')或通式(I")的多环化合物，其中碱基

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为sting激动剂的环状双核苷酸化合物专利
本公开涉及可用作为活化STING途径的STING(干扰素基因的刺激物(StimulatorofInterferonGenes))激动剂的环状双核苷酸化合物和其衍生物。本公开还涉及用于合成此类环状双核苷酸化合物的方法和其用途。专利技术背景免疫系统已进化为识别且中和不同类型的威胁以维持宿主的内稳态，且其通常分成以下两组：适应性和先天性。适应性免疫系统专门识别并非天然表达于宿主中的外来抗原且通过许多白细胞子集的协调作用来确立抗-抗原反应。适应性免疫反应的标志是其针对所遇到的抗原提供“记忆”或持久免疫性的能力。尽管该特定和持久效应对于宿主健康和存活至关重要，但适应性免疫反应需要一定时间来生成成熟反应。先天性免疫系统补偿该时间延迟且专门针对不同损伤或危险信号快速作用。其提供针对细菌、病毒、寄生虫和其它感染性威胁的第一道防线，但其也对某些与细胞或组织损害相关的危险信号强烈反应。先天性免疫系统不具有抗原特异性，但的确对各种效应物机制反应。补体系统的调理作用、吞噬作用、活化和可溶性生物活性分子(诸如细胞因子或趋化因子)的产生是先天性免疫系统介导其反应的所有机制。通过对上述这些损害相关分子模式(DAMP)或病原体相关分子模式(PAMP)反应，先天性免疫系统能够针对宽范围的对宿主的威胁提供广泛保护。游离胞质DNA和RNA在这些PAMP和DAMP内。最近已证明，用于胞质DNA的主要传感器是cGAS(环状GMP-AMP合成酶)。在识别胞质DNA后，cGAS催化环状双核苷酸2’-3’cGAMP(强烈结合ER-跨膜衔接蛋白STING的非典型第二信使)的生成。cGAMP结合的STING经历构象变化，其易位至核周隔室且诱导关键转录因子IRF-3和NF-κB的活化。这导致I型干扰素的强烈诱导和促炎性细胞因子(诸如IL-6、TNF-α和IFN-γ)的产生。已非常充分地确定I型干扰素和促炎性细胞因子对免疫系统的各种细胞的重要性。具体而言，这些分子通过增强树突细胞和巨噬细胞将抗原摄取、处理、呈递且交叉呈递至T细胞的能力来强烈强化T细胞活化。通过上调关键共刺激分子(诸如CD80或CD86)来增大这些抗原呈递细胞的T细胞刺激能力。最终，I型干扰素可快速接合其同源受体且触发干扰素反应基因的活化，其可显著有助于适应性免疫细胞活化。从治疗观点来看，已显示，I型干扰素通过直接抑制人类乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒复制且通过刺激对病毒感染细胞的免疫反应而具有抗病毒活性。将可诱导I型干扰素产生的化合物用于疫苗中，其中其充当佐剂，通过减小剂量且扩大免疫反应来增强对抗原的特异性免疫反应且使副效应最小化。另外，干扰素和可诱导干扰素产生的化合物具有治疗人类癌症的潜在用途。此类分子可能用作为具有多条活性途径的抗癌剂。干扰素可直接抑制人类肿瘤细胞增殖且可与各种批准的化学治疗剂协同作用。I型干扰素可通过诱导适应性和先天性免疫细胞两者的活化来显著增强抗肿瘤免疫反应。最后，干扰素可通过调节与组织再建模相关的酶表达来抑制肿瘤侵袭。鉴于I型干扰素和I型干扰素诱导的化合物作为抗病毒剂和抗癌剂的潜力，仍需要可诱导有效I型干扰素产生的新药剂。随着越来越多的数据证明cGAS-STING胞质DNA传感途径具有诱导I型干扰素的显著能力，STING活化剂的开发在当前抗肿瘤疗法领域中正快速占据重要位置。专利技术概述本公开涉及通式(I)、通式(I')和/或通式(I")的新型环状双核苷酸化合物。具体而言，本公开涉及具有一般结构式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，如本文所述。本公开还涉及具有一般结构式(I')的化合物：或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，如本文所述。本公开还涉及具有一般结构式(I'')的化合物：或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，如本文所述。本公开的实施方案包括通式(I)的化合物、通式(I')的化合物和/或通式(I'')的化合物和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药以及通式(I)的化合物、通式(I')的化合物和/或通式(I'')的化合物和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药的合成和分离。还公开了通式(I)的化合物、通式(I')的化合物和/或通式(I'')的化合物的用途。本公开的其它实施方案、方面和特征将在随后的描述、实施例和所附权利要求书中进一步描述或将从随后的描述、实施例和所附权利要求书中是显而易见的。专利技术详述本公开包括上述通式(I)的化合物、通式(I')的化合物和/或通式(I'')的化合物和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。这些化合物和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和/或前药可用作为诱导干扰素产生的药剂。本公开的第一个实施方案涉及通式(I)的环状双核苷酸化合物：或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中碱基1和碱基2各自独立地选自：其中碱基1和碱基2各自可独立地被0-3个取代基R10取代，其中每个R10独立地选自：F、Cl、I、Br、OH、SH、NH2、C1-3烷基、C3-6环烷基、O(C1-3烷基)、O(C3-6环烷基)、S(C1-3烷基)、S(C3-6环烷基)、NH(C1-3烷基)、NH(C3-6环烷基)、N(C1-3烷基)2和N(C3-6环烷基)2；Y和Ya各自独立地选自：-O-、-S-、-SO2-、-CH2-和-CF2-；Xa和Xa1各自独立地选自：O、C和S；Xb和Xb1各自独立地选自：O、C和S；Xc和Xc1各自独立地选自：O-、S-、OR9和NR9R9；Xd和Xd1各自独立地选自：O和S；R1和R1a各自独立地选自：H、F、Cl、Br、I、OH、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基和-O-C2-C6炔基，其中所述R1和R1aC1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基和-O-C2-C6炔基被0至3个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；R2和R2a各自独立地选自：H、F、Cl、Br、I、OH、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基和-O-C2-C6炔基，其中所述R2和R2aC1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基和-O-C2-C6炔基被0至3个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；R3选自：H、F、Cl、Br、I、OH、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基和-O-C2-C6炔基，其中所述R3C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-C1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.13 US 62/204677;2015.12.17 US 62/268723;201.式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中碱基1和碱基2各自独立地选自：其中碱基1和碱基2各自可独立地被0-3个取代基R10取代，其中每个R10独立地选自F、Cl、I、Br、OH、SH、NH2、C1-3烷基、C3-6环烷基、O(C1-3烷基)、O(C3-6环烷基)、S(C1-3烷基)、S(C3-6环烷基)、NH(C1-3烷基)、NH(C3-6环烷基)、N(C1-3烷基)2和N(C3-6环烷基)2；Y和Ya各自独立地选自-O-和-S-；Xa和Xa1各自独立地选自O、C和S；Xb和Xb1各自独立地选自O、C和S；Xc和Xc1各自独立地选自SR9、OR9和NR9R9；Xd和Xd1各自独立地选自O和S；R1和R1a各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基和-O-C2-C6炔基，其中所述R1和R1aC1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基和-O-C2-C6炔基被0至3个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；R2和R2a各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基和-O-C2-C6炔基，其中所述R2和R2aC1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基和-O-C2-C6炔基被0至3个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基和-O-C2-C6炔基，其中所述R3C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基和-O-C2-C6炔基被0至3个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；R4和R4a各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基和-O-C2-C6炔基，其中所述R4和R4aC1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基和-O-C2-C6炔基被0至3个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；R5选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基和-O-C2-C6炔基，其中所述R5C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基和-O-C2-C6炔基被0至3个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；R6和R6a各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基和-O-C2-C6炔基，其中所述R6和R6aC1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基和-O-C2-C6炔基被0至3个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；R7和R7a各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基和-O-C2-C6炔基，其中所述R7和R7aC1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基和-O-C2-C6炔基被0至3个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；R8和R8a各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基和-O-C2-C6炔基，其中所述R8和R8aC1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基和-O-C2-C6炔基被0至3个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；每个R9独立地选自H、C1-C20烷基、，其中每个R9C1-C20烷基任选地被0至3个独立地选自以下的取代基取代：OH、-O-C1-C20烷基、-S-C(O)C1-C6烷基和C(O)OC1-C6烷基；任选地R1a和R3连接以形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基或-O-C2-C6亚炔基，使得在R1a和R3连接以形成-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基或-O-C2-C6亚炔基的情况下，所述O在R3位置处结合；任选地R2a和R3连接以形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基或-O-C2-C6亚炔基，使得在R2a和R3连接以形成-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基或-O-C2-C6亚炔基的情况下，所述O在R3位置处结合；任选地R3和R6a连接以形成-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基或-O-C2-C6亚炔基，使得在R3和R6a连接以形成-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基或-O-C2-C6亚炔基的情况下，所述O在R3位置处结合；任选地R4和R5连接以形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基或-O-C2-C6亚炔基，使得在R4和R5连接以形成-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基或-O-C2-C6亚炔基的情况下，所述O在R5位置处结合；任选地R5和R6连接以形成-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基或-O-C2-C6亚炔基，使得在R5和R6连接以形成-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基或-O-C2-C6亚炔基的情况下，所述O在R5位置处结合；任选地R7和R8连接以形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基；且任选地R7a和R8a连接以形成C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基；且条件是当Y和Ya各自为O，Xa和Xa1各自为O，Xb和Xb1各自为O，且Xc和Xc1各自为OH或SH，Xd和Xd1各自为O，R1和R1a各自为H，R2为H，R6和R6a各自为H，R7和R7a各自为H，R8和R8a各自为H，且碱基1和碱基2各自选自时，R5和R3并不都选自H、F和OH。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中碱基1和碱基2各自独立地选自：，其中碱基1和碱基2各自可独立地被0-3个取代基R10取代，其中每个R10独立地选自F、Cl、I、Br、OH、SH、NH2、C1-3烷基、C3-6环烷基、O(C1-3烷基)、O(C3-6环烷基)、S(C1-3烷基)、S(C3-6环烷基)、NH(C1-3烷基)、NH(C3-6环烷基)、N(C1-3烷基)2和N(C3-6环烷基)2；Y和Ya各自独立地选自-O-和-S-；Xa和Xa1各自独立地选自O和S；Xb和Xb1各自独立地选自O和S；Xc和Xc1各自独立地选自SR9、OR9和NR9R9；Xd和Xd1各自独立地选自O和S；R1和R1a各自为H；R2和R2a各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、N3、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基，其中所述R2和R2aC1-C6烷基或C1-C6卤代烷基被0至3个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、N3、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基，其中所述R3C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基被0至3个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；R4和R4a各自独立地选自H、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基，其中所述R4和R4aC1-C6烷基或C1-C6卤代烷基被0至3个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；R5选自H、F、Cl、Br、I、OH、N3、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基，其中所述R5C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基被0至3个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；R3和R5并不都选自：OH、被OH取代的C1-C6烷基或被OH取代的C1-C6卤代烷基；且R6和R6a各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C6卤代烷基，其中所述R6和R6aC1-C6烷基或C1-C6卤代烷基被0至3个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；R7和R7a各自为H；R8和R8a各自为H；每个R9独立地选自H、C2-C3烷基、，其中每个R9C2-C3烷基任选地被1至2个独立地选自以下的取代基取代：OH、-O-C1-C20烷基、-S-C(O)C1-C6烷基和C(O)OC1-C6烷基；任选地R3和R6a连接以形成-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基和-O-C2-C6亚炔基，使得在R3和R6a连接以形成-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基或-O-C2-C6亚炔基的情况下，所述O在R3位置处结合；且任选地R4和R5通过C1-C6亚烷基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基或-O-C2-C6亚炔基连接，使得在R4和R5连接以形成-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基或-O-C2-C6亚炔基的情况下，所述O在R5位置处结合。3.根据权利要求1所述的化合物，其中式(I)的化合物是式(Ia)的化合物：或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中碱基1和碱基2各自独立地选自：其中碱基1和碱基2各自可独立地被0-3个取代基R10取代，其中每个R10独立地选自F、Cl、I、Br、OH、SH、NH2、C1-3烷基、C3-6环烷基、O(C1-3烷基)、O(C3-6环烷基)、S(C1-3烷基)、S(C3-6环烷基)、NH(C1-3烷基)、NH(C3-6环烷基)、N(C1-3烷基)2和N(C3-6环烷基)2；Xc和Xc1各自独立地选自SR9、OR9和NR9R9；R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、N3、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基，其中所述R3C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基被0至3个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I和OH；R5选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、N3、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基，其中所述R5C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基被0至3个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I和OH；R3和R5并不都选自：OH、被OH取代的R5C1-C6烷基或被OH取代的C1-C6卤代烷基；且每个R9独立地选自H、C2-C3烷基、，其中每个R9C2-C3烷基任选地被1至2个独立地选自以下的取代基取代：OH、-O-C1-C20烷基、-S-C(O)C1-C6烷基和C(O)OC1-C6烷基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中式(I)的化合物是式(Ib)的化合物：或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中碱基1和碱基2各自独立地选自：其中碱基1和碱基2各自可独立地被0-3个取代基R10取代，其中每个R10独立地选自F、Cl、I、Br、OH、SH、NH2、C1-3烷基、C3-6环烷基、O(C1-3烷基)、O(C3-6环烷基)、S(C1-3烷基)、S(C3-6环烷基)、NH(C1-3烷基)、NH(C3-6环烷基)、N(C1-3烷基)2和N(C3-6环烷基)2；Xc和Xc1各自独立地选自SR9、OR9和NR9R9；R1a选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基和-O-C2-C6炔基，其中所述R1aC1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基和-O-C2-C6炔基被0至3个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；R2a选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、N3、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基，其中所述R2aC1-C6烷基或C1-C6卤代烷基被0至3个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I和OH；R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、N3、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基，其中所述R3C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基被0至3个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I和OH；R5选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、N3、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基，其中所述R5C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基被0至3个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I和OH；R3和R5并不都选自OH、被OH取代的C1-C6烷基和被OH取代的C1-C6卤代烷基；R6a选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；每个R9独立地选自H、C2-C3烷基、，其中每个R9C2-C3烷基任选地被1至2个独立地选自以下的取代基取代：OH、-O-C1-C20烷基、-S-C(O)C1-C6烷基和C(O)OC1-C6烷基；且任选地R3和R6a连接以形成-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基和-O-C2-C6亚炔基，使得在R3和R6a连接以形成-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基或-O-C2-C6亚炔基的情况下，所述O在R3位置处结合。5.根据权利要求1所述的化合物，其中式(I)的化合物是式(Ic)的化合物：或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中碱基1和碱基2各自独立地选自：其中碱基1和碱基2各自可独立地被0-3个取代基R10取代，其中每个R10独立地选自F、Cl、I、Br、OH、SH、NH2、C1-3烷基、C3-6环烷基、O(C1-3烷基)、O(C3-6环烷基)、S(C1-3烷基)、S(C3-6环烷基)、NH(C1-3烷基)、NH(C3-6环烷基)、N(C1-3烷基)2和N(C3-6环烷基)2；Xc和Xc1各自独立地选自SR9、OR9和NR9R9；R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、N3、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基，其中所述R3C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基被0至3个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I和OH；R4选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、N3、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基，其中所述R4C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基被0至3个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I和OH；R5选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、N3、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基，其中所述R5C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基被0至3个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I和OH；R3和R5并不都选自：OH、被OH取代的C1-C6烷基或被OH取代的C1-C6卤代烷基；R6a选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、N3、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基，其中所述R6aC1-C6烷基或C1-C6卤代烷基被0至3个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I和OH；每个R9独立地选自H、C2-C3烷基、，其中每个R9C2-C3烷基任选地被1至2个独立地选自以下的取代基取代：OH、-O-C1-C20烷基、-S-C(O)C1-C6烷基和C(O)OC1-C6烷基；且任选地R4和R5通过C1-C6亚烷基、-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基或-O-C2-C6亚炔基连接，使得在R4和R5连接以形成-O-C1-C6亚烷基、-O-C2-C6亚烯基或-O-C2-C6亚炔基的情况下，所述O在R5位置处结合。6.药物组合物，所述药物组合物包含：(a)根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；和(b)药学上可接受的载体。7.诱导受试者中的免疫反应的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至5中任一项所述的化合物给药至所述受试者。8.诱导受试者中的免疫反应的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求6所述的药物组合物给药至所述受试者。9.诱导受试者中的STING依赖性I型干扰素产生的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至5中任一项所述的化合物给药至所述受试者。10.诱导受试者中的STING依赖性I型干扰素产生的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求6所述的药物组合物给药至所述受试者。11.式(I')的化合物：或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中碱基1和碱基2各自独立地选自：其中碱基1和碱基2各自可独立地被0-3个取代基R10取代，其中每个R10独立地选自F、Cl、I、Br、OH、SH、NH2、C1-3烷基、C3-6环烷基、O(C1-3烷基)、O(C3-6环烷基)、S(C1-3烷基)、S(C3-6环烷基)、NH(C1-3烷基)、NH(C3-6环烷基)、N(C1-3烷基)2和N(C3-6环烷基)2；Y和Ya各自独立地选自-O-和-S-；Xa和Xa1各自独立地选自O和S；Xb和Xb1各自独立地选自O和S；Xc和Xc1各自独立地选自OR9、SR9和NR9R9；Xd和Xd1各自独立地选自O和S；R1和R1a各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基和-O-C2-C6炔基，其中所述R1和R1aC1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基和-O-C2-C6炔基被0至3个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；R2和R2a各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基和-O-C2-C6炔基，其中所述R2和R2aC1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基和-O-C2-C6炔基被0至3个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基和-O-C2-C6炔基，其中所述R3C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基和-O-C2-C6炔基被0至3个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN和N3；R4和R4a各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基和-O-C2-C6炔基，其中所述R4和R4aC1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基和-O-C2-C6炔基被0至3个选自以下的取代基取代：F、Cl、...

【专利技术属性】
技术研发人员：MD阿特曼，B安德烈森，W张，ML奇尔德斯，JN卡明，AM海德尔，TJ亨德森，JP朱厄尔，梁睿，林钟元，刘洪，卢旻，AB诺尔思拉普，RD奥特，T休，BW特罗特，QT张，SP沃尔什，赵卡克，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国,US