用作TNFα的调节剂的环状化合物制造技术

本申请公开了式(I)化合物或其盐，其中：环A为3‑至6‑元碳环或杂环；X为CR1或N；Y为‑(CR5R5)m‑；Z为‑(CR5R5)n‑；且q、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9和R10在本申请中定义。本申请还公开了使用所述化合物作为TNFα调节剂的方法，以及包含所述化合物的药物组合物。这些化合物用于治疗炎性疾病和自身免疫性疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作TNFα的调节剂的环状化合物相关申请的交叉引用本申请要求2015年8月3日提交的美国临时申请62/200145的权益，其全部内容通过引用的方式并入本文。
本专利技术大体上涉及用作TNFα信号传导的调节剂的杂环化合物。本文提供的是杂环化合物、包含所述化合物的组合物及其使用方法。本专利技术进一步涉及含有至少一种本专利技术化合物的药物组合物，其用于治疗与TNFα活性相关的病症，包括炎性疾病和自身免疫性疾病。
技术介绍
TNFα是配体的TNF超家族(TNFSF)的第一个和典型的成员。TNFSF配体参与了几个关键生物过程的调节，所述生物过程包括细胞分化、细胞存活、细胞死亡和炎症。TNF超家族的配体在多个水平的免疫和炎症响应的调节和编排中起关键作用。TNFSF配体的常见结构特征是可以结合并激活特异性TNFSF受体的三聚体复合物的形成。与其他几个家族成员类似，TNFα是II型跨膜蛋白，可以在通过金属蛋白酶蛋白水解切割后作为可溶性形式分泌。跨膜和可溶性形式的TNFα均形成通过TNF受体1和2发出信号的生物活性三聚体复合物。TNFα可以通过TNFR作用于多种细胞类型(T细胞、单核细胞、内皮细胞)以本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其盐

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.03 US 62/200,4151.式(I)化合物或其盐其中：环A为3-至6-元碳环或杂环；X为CR1或N；Y为-(CR5R5)m-；Z为-(CR5R5)n-；m为0、1或2；n为0、1或2；条件是m+n为0、1或2；R1为H、卤素、-CN、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基；R2为H、R1a、卤代C1-6烷基、取代有0至6个R1a的C2-6烯基、取代有0至4个R1a的C2-6炔基、-(CRgRg)r(取代有0至3个R1a的3-至14-元碳环基)、-(CRgRg)r(取代有0至3个R1a的芳基)、-(CRgRg)r(取代有0至3个R1a的5-至7-元杂环基)或-(CRgRg)r(取代有0至3个R1a的单-或二环杂芳基)；R3为H、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、取代有0至6个R1a的C1-6烷基、-(CRgRg)rORe、-(CRgRg)rNRcRc、-(CRgRg)rS(O)pRb、-(CRgRg)r(取代有0至3个R1a的3-至14-元碳环基)、-(CRgRg)r(取代有0至3个R1a的芳基)、-(CRgRg)r(取代有0至3个R1a的5-至7-元杂环基)或-(CRgRg)r(取代有0至3个R1a的单环或二环杂芳基)；R4为H、卤素、-CN、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基；每个R5独立为H、卤素、-CN、取代有0至6个Rh的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CRgRg)rC(O)Rb、-(CRgRg)rC(O)ORb、-(CRgRg)rC(O)NRcRc、-(CRgRg)rORe、-(CRgRg)rOC(O)Rb、-(CRgRg)rOC(O)NRcRc、-(CRgRg)rOC(O)ORd、-(CRgRg)rNRcRc、-(CRgRg)rNRbC(O)Rd、-(CRgRg)rNRbC(O)ORd、-(CRgRg)rNRbC(O)NRcRc、-(CRgRg)rNRbS(O)pRd、-(CRgRg)rS(O)pRb、-(CRgRg)rS(O)pNRcRc、-(CRgRg)r(取代有0至3个R1a的3-至14-元碳环基)、-(CRgRg)r(取代有0至3个R1a的芳基)、-(CRgRg)r(取代有0至3个R1a的5-至7-元杂环基)或-(CRgRg)r(取代有0至3个R1a的单-或二环杂芳基)；或两个R5连同与它们所连接的碳原子形成C＝O、C＝NORb或取代有0至3个Ri的3-至6-元螺碳环或螺杂环；R6和R8独立为H、卤素、-OH、-CN、C1-5烷基、羟基C1-5烷基、卤代C1-5烷基、C1-5烷氧基、-NRxRx、-OC(O)NRxRx、-NRxC(O)ORy、-NRxC(O)Ry、-(CRgRg)r(取代有0至3个R1a的3-至14-元碳环基)、-(CRgRg)r(取代有0至3个R1a的芳基)、-(CRgRg)r(取代有0至3个R1a的5-至10-元杂环基)或-(CRgRg)r(取代有0至3个R1a的单-或二环杂芳基)；每个R7独立为卤素、-OH、-CN、C1-5烷基、羟基C1-5烷基、卤代C1-5烷基、-NRxRx、C1-5烷氧基、-OC(O)NRxRx、-NRxC(O)ORy、-NRxC(O)Ry、-(CRgRg)r(取代有0至3个R1a的3-至14-元碳环基)、-(CRgRg)r(取代有0至3个R1a的芳基)、-(CRgRg)r(取代有0至3个R1a的5-至10-元杂环基)或-(CRgRg)r(取代有0至3个R1a的单-或二环杂芳基)；R9为-(CRgRg)r(取代有0至3个R1a的3-至14-元碳环基)、-(CRgRg)r(取代有0至3个R1a的芳基)、-(CRgRg)r(取代有0至3个R1a的5-至10-元杂环基)或-(CRgRg)r(取代有0至3个R1a的单-或二环杂芳基)；R10为H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；或R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成取代有0至6个Ri的5-至6-元螺碳环或螺杂环；每个R1a独立为F、Cl、Br、-CN、取代有0至6个Ra的C1-6烷基、取代有0至6个Ra的C3-6环烷基、取代有0至6个Ra的C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、取代有0至6个Ra的5-至7-元杂环基、取代有0至6个Ra的芳基、取代有0至6个Ra的单-或二环杂芳基、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(O)NRcRc、-OC(O)ORd、-NRcRc、-NRbC(O)Rd、-NRbC(O)ORd、-NRbS(O)pRd、-NRbC(O)NRcRc、-NRbS(O)pNRcRc、-S(O)pRb、-S(O)pNRcRc或-C(O)NRb(CH2)1-3NRcRc；每个Ra独立为卤素、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-3烷基、氟C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、氟C1-3烷氧基、-(CH2)rC(O)OH、-C(O)(C1-3-烷基)、-C(O)O(C1-4烷基)、-OC(O)(C1-3烷基)、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-OC(O)NH(C1-3烷基)、-NHC(O)NH(C1-3烷基)、-C(＝NH)(NH2)、C3-7碳环基、芳基、5-至7-元杂环基、单-或二环杂芳基、-O(芳基)、-O(苄基)、-O(杂环基)、-S(O)p(C1-3烷基)、-S(O)p(芳基)、-S(O)p(杂环基)、-NHS(O)2(芳基)、-NHS(O)2(杂环基)、-NHS(O)2NH(芳基)、-NHS(O)2NH(杂环基)、-NH(芳基)、-NH(杂环基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-OC(O)(芳基)、-OC(O)(杂环基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-OC(O)O(C1-3烷基)、-OC(O)O(芳基)、-OC(O)O(杂环基)、-OC(O)NH(芳基)、-OC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(杂环基)、-N(C1-3烷基)S(O)2(芳基)、-N(C1-3烷基)S(O)2(杂环基)、-N(C1-3烷基)S(O)2NH(芳基)、-N(C1-3烷基)S(O)2NH(杂环基)、-N(C1-3烷基)(芳基)、-N(C1-3烷基)(杂环基)、-N(C1-3烷基)C(O)(芳基)、-N(C1-3烷基)C(O)(杂环基)、-N(C1-3烷基)CO2H、-N(C1-3烷基)C(O)NH(芳基)、-(CH2)0-3C(O)NH(杂环基)、-OC(O)N(C1-3烷基)(芳基)、-OC(O)N(C1-3烷基)(杂环基)、-N(C1-3烷基)C(O)O(芳基)、-N(C1-3烷基)C(O)O(杂环基)、-C(O)N(C1-3烷基)(芳基)、-C(O)N(C1-3烷基)(杂环基)、-NHS(O)2N(C1-3烷基)(芳基)、-NHS(O)2N(C1-3烷基)(杂环基)、-NHP(O)2N(C1-3烷基)(芳基)、-NHC(O)N(C1-3烷基)(芳基)、-NHC(O)N(C1-3烷基)(杂环基)、-N(C1-3烷基)S(O)2N(C1-3烷基)(芳基)、-N(C1-3烷基)S(O)2N(C1-3烷基)(杂环基)、-N(C1-3烷基)C(O)N(C1-3烷基)(芳基)、-N(C1-3烷基)C(O)N(C1-3烷基)(杂环基)或-Si(C1-3烷基)3；或与同一碳原子相连的两个Ra形成＝O；每个Rb独立为H、取代有0至6个Rf的C1-6烷基、取代有0至6个Rf的C3-7环烷基、取代有0至6个Rf的单-或二环杂环基、取代有0至3个Rf的芳基或取代有0至3个Rf的单-或二环杂芳基；每个Rc独立为H、取代有0至6个Rf的C1-6烷基、取代有0至6个Rf的C3-7环烷基、取代有0至6个Rf的单-或二环杂环基、取代有0至3个Rf的芳基或取代有0至3个Rf的单-或二环杂芳基；或当与同一氮相连时，两个Rc连同与它们所连接的氮原子形成取代有0至3个Rg的4-至8-元杂环；每个Rd独立为H、取代有0至6个Rf的C1-6烷基、取代有0至6个Rf的C3-7环烷基、取代有0至6个Rf的单-或二环杂环基、取代有0至3个Rf的芳基或取代有0至3个Rf的单-或二环杂芳基；每个Re独立为H、取代有0至6个Rf的C1-6烷基、卤代C1-3烷基、取代有0至6个Rf的C3-7环烷基、取代有0至6个Rf的单-或二环杂环基、取代有0至3个Rf的芳基或取代有0至3个Rf的单-或二环杂芳基；每个Rf独立为H、卤素、-OH、-CN、取代有0至6个Ra的C1-6烷基、C1-3烷氧基、取代有0至6个Ra的C3-7环烷基、取代有0至6个Ra的单-或二环杂环基、取代有0至3个Ra的芳基或取代有0至3个Ra的单-或二环杂芳基；每个Rg独立为H、F、-OH、-CN、C1-3烷基、-CF3或苯基；每个Rh独立为-OH或卤素；每个Ri独立为H、卤素、-CN、-OH、C1-3烷基、氟C1-3烷基或C1-3烷氧基；或与螺碳环或螺杂环的同一碳原子相连的两个Ri形成＝O；或与螺碳环或螺杂环的相邻碳原子相连的两个Ri连同与它们所连接的碳原子形成苯并环，所述苯并环取代有0至4个Rf；每个Rx独立为H或C1-5烷基；每个Ry独立为C1-5烷基；每个p独立为0、1或2；q为0、1或2；且每个r独立为0、1、2、3或4。2.权利要求1的化合物或其盐，其中：环A为3-至6-元碳环。3.权利要求1的化合物或其盐，其中：环A为3-至6-元杂环。4.权利要求1的化合物或其盐，其中：m+n为0或1；且环A为3-至5-元碳环。5.权利要求1的化合物或其盐，其中：X为CR1；环A为3-至6-元碳环；且m+n为0或1。6.权利要求1的化合物或其盐，具有以下结构：其中：R1为H；R2为Br；或苯基、吡啶基、嘧啶基或二氢吡啶基，其各自取代有-CN、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)OC(CH3)3、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)OH、-S(O)2NH2、吗啉基、羟基氧杂环丁烷基、二氧代硫吗啉基、羧基甲基哌嗪基和哌嗪酮基；R3为F；R4为H；R6为H；R7为H或苯基；R8为H；且R9为取代有0至2个独立选自以下的取代基的苯基：-CH3、-OCHF2、-O(苯基)、-O(氟苯基)、-OCH2(苯基)和-OCH2(吡啶基)。7.权利要求1的化合物或其盐，具有以下结构：其中：R1为H；R2为甲氧基吡啶基；R3为H；R4为H；R6为H；R7为H、-C(O)CH3、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)NH(CH2CH3)、-C(O)NH(C(CH3)3)或-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖海云，M·T·G·达尔，江斌，段敬武，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US