作为用于治疗癫痫、成瘾和肝细胞癌的GABA氨基转移酶灭活剂的(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-羧酸及有关化合物制造技术

作为用于治疗多种成瘾、紊乱以及疾病状态的GABA‑AT抑制剂的环戊烯羧酸有关化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为用于治疗癫痫、成瘾和肝细胞癌的GABA氨基转移酶灭活剂的(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-羧酸及有关化合物本申请要求2015年10月9日提交的申请序号62/239,330的优先权和权益，该申请的整体通过引用并入本文。本专利技术在由美国国立卫生研究院(NationalInstituteofHealth)授予的R01DA030604的政府支持下进行。政府在本专利技术中具有一定权利。专利技术背景γ-氨基丁酸(GABA)，中枢神经系统中的主要抑制性神经递质，从突触前抑制性神经元释放并结合至氯化物选择性离子通道受体(GABAA和GABAC)并且结合至G-蛋白偶联受体(GABAB)以使突触后膜超极化，从而向下地控制神经元活性。低水平的GABA与许多神经紊乱有关，包括癫痫、帕金森病、阿尔兹海默病、亨廷顿氏病以及可卡因成瘾。γ-氨基丁酸能药物是改进GABA的分泌和传递的药物。这些药物作为家族已经被用于治疗许多神经系统紊乱，所述神经系统紊乱包括纤维肌痛(fibromyalgia)、神经病变、癫痫有关偏头痛(migrainesrelatedtoepilepsy)、不宁腿综合征(restlesslegsyndrome)和创伤后应激障碍。γ-氨基丁酸能药物包括GABAA和GABAB受体配体、GABA再摄取抑制剂、GABA氨基转移酶抑制剂、GABA类似物或包含GABA自身的分子。在1998年，开发了用于通过抑制γ-氨基丁酸氨基转移酶(GABA-AT)的活性来治疗可卡因成瘾的新颖的策略，γ-氨基丁酸氨基转移酶是降解GABA的5'-磷酸吡多醛(pyridoxal5'-phosphate)(PLP)依赖性酶。GABA-AT抑制升高GABA水平，这拮抗伏隔核(nucleusaccumbens)(NAcc)中的多巴胺的快速释放，多巴胺是响应于可卡因滥用和其他药物滥用的神经化学物质。从那以后，当前用作抗癫痫药物的唯一FDA批准的GABA-AT的灭活剂氨己烯酸一直在动物模型中用于可卡因、尼古丁、甲基苯丙胺、海洛因以及酒精的成瘾的治疗方面是成功的。氨己烯酸还在治疗人类中的可卡因成瘾方面是有效的，其中多达28％的患者在9周的双盲试验中实现戒瘾。然而，用于一般治疗用途的氨己烯酸的潜力可能是有问题的，因为已经报告，在25％-40％的癫痫患者中，永久性视力损失(permanentvisionloss)由氨己烯酸的长期施用引起。最近，现在被称为CPP-115的(1S,3S)-3-氨基-4-二氟亚甲基-1-环戊酸((1S,3S)-3-amino-4-difluoromethylenyl-1-cyclopentanoicacid)被设计、合成并且发现在灭活GABA-AT方面比氨己烯酸更有效186倍。(Pan,Y.；Qiu,J.；Silverman,R.B.J.Med.Chem.2003，46(25),5292-5293)。当在婴儿痉挛症(infantilespasm)的多击大鼠模型(multiple-hitratmodel)中测试时，CPP-115以比在氨己烯酸的情况下使用的剂量低>100倍的剂量抑制痉挛症。CPP-115还具有比氨己烯酸大得多的安全系数和相当低的视网膜毒性易感性(retinaltoxicityliability)。当在施用20mg/kg可卡因之后自由运动大鼠中测试时，在减少NAcc中的多巴胺的释放方面，CPP-115比氨己烯酸更有效>300倍。(Silverman,R.B.J.Med.Chem.2012,55(2),567-575；Pan,Y.；Gerasimov,M.R.；Kvist,T.；Wellendorph,P.；Madsen,K.K.；Pera,E.；Lee,H.；Schousboe,A.；Chebib,M.；-Osborne,H.；Craft,C.M.；Brodie,J.D.；Schiffer,W.K.；Dewey,S.L.；Miller,S.R.；Silverman,R.B.J.Med.Chem.2012，55(1),357-366)。另外，将以1mg/kg的CPP-115连同可卡因施用至可卡因成瘾的大鼠，在消除其成瘾行为方面示出与以300mg/kg的氨己烯酸连同可卡因类似的效果。初始地，CPP-115被设计成经由将导致与酶的共价加合物的迈克尔加成机制灭活GABA-AT。然而，后来发现，CPP-115通过经由在产生的代谢物中的两个羧酸盐基团与活性位点中的Arg192和Arg445的强的静电相互作用与酶形成紧密结合的复合物来灭活该酶(方案1)。(Lee,H.；Doud,E.H.；Wu,R.；Sanishvili,R.；Juncosa,J.I；Liu,D.；Kelleher,N.L.；Silverman,R.B.J.Am.Chem.Soc.2015，137(7),2628-2640)。代谢通过CPP-115与赖氨酸结合的PLP形成席夫碱来引发，随后是γ-质子除去和互变异构化，产生迈克尔受体。然而，在Lys-329可以攻击此迈克尔受体之前，发生二氟亚甲基基团的催化水解，产生PLP-结合的二羧酸盐代谢物，所述二羧酸盐代谢物经历构象变化并紧密结合至Arg192和Arg445(方案1)。然而，分子建模指示在互变异构化之后二氟亚甲基基团的弯曲远离Lys-329的运动，这使其对于亲核攻击太远(方案1)。相反地，推测起来酶催化二氟亚甲基基团的水解。方案1.通过CPP-115灭活GABA-AT的机制专利技术概述鉴于前述，本专利技术的目的是提供用于选择性抑制GABA-AT，从而克服包括上文概述的那些的现有技术的各种缺陷和缺点的化合物、组合物和有关方法。本领域技术人员将理解的是，本专利技术的一个或更多个方面可以满足某些目的，同时一个或更多个其他方面可以满足某些其他目的。在其所有方面中每个目的可能不同样地适用于本专利技术的每一个方面。因此，以下目的可以在关于本专利技术的任一方面的可选方案中被观察到。本专利技术的目的可以是提供呈现出选择性氨基转移酶抑制的一种或更多种小分子、非肽化合物。本专利技术的另一个目的可以是提供用于在指示一种或更多种哺乳动物疾病状态的条件下体外使用和研究的一种或更多种此类化合物。可选择地，本专利技术的目的还可以是提供能够体内治疗此类疾病状态的一种或更多种此类化合物。本专利技术的目的还可以是单独地或与前述目的中的一个或更多个联合地提供用于成瘾和相关指征的GABA-AT灭活、抑制或调节和/或治疗的化合物或组合物。本专利技术的目的还可以是单独地或与前述目的中的一个或更多个联合地提供用于恶性病理性增殖紊乱(malignantpathologicproliferativedisorder)的OAT灭活、抑制或调节和/或治疗的化合物或组合物，所述恶性病理性增殖紊乱包括而不限于肝细胞癌。本专利技术的目的还可以是单独地或与前述目的中的一个或更多个联合地提供用于一系列神经紊乱或心理紊乱的治疗的化合物或组合物，所述神经或心理紊乱包括但不限于本文别处描述的那些。本专利技术的其他目的、特征、益处和优点将从此概述和此类化合物、组合物和/或方法的某些实施方案的以下描述中是明显的，并且将对于具有本文描述的合成技术的知识的本领域技术人员是容易地明显的。当本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.09 US 62/239,3301.一种下式的化合物：其中R1和R2中的每个独立地选自H、F、Cl、Br以及I，条件是R1和R2中的至少一个不是H；或其盐。2.如权利要求1所述的化合物，其中所述氨基取代基具有(S)立体化学构型。3.如权利要求2所述的化合物，其中R1和R2中的至少一个是F。4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是盐，所述盐包含选自铵基取代基、羧酸盐取代基及其组合的取代基。5.如权利要求4所述的化合物，其中所述铵盐具有反荷离子，所述反荷离子是质子酸的共轭碱。6.如权利要求1所述的化合物，在药物组合物中，所述药物组合物包含药学上可接受的载体组分。7.一种下式的化合物：其中R1和R2中的每个独立地选自H和F，条件是R1和R2中的至少一个是F；或其盐。8.如权利要求7所述的化合物，其中R1和R2中的每个是F。9.如权利要求7所述的化合物，其中所述化合物是盐，所述盐包含选自铵基取代基、羧酸盐取代基及其组合的取代基。10.如权利要求9所述的化合物，其中所述铵盐具有反荷离子，所述反荷离子是质子酸的共轭碱。11.如权利要求7所述的化合物，在药物组合物中，所述药物组合物包含药学上可接受的载体组分。12.一种调节GABA-AT活性的方法，所述方法包括：提供下式的化合物：其中R1和R2中的每个独立地选自H、F、Cl、Br以及I，条件是R1和R2中的至少一个不是H；或其盐；以及使所述化合物与包含γ-氨基丁酸氨基转移酶的介质接触，所述化合物是以足以调节γ-氨基丁酸氨基转移酶活性的量。13.如权利要求12所述的化合物，其中R1和R2中的至少一个是F。14.如权利要求12所述的化合物，其中所述化合物是盐，所述盐包含选自铵基取代基、羧酸盐取代基及其组合的取代基。15.如权利要求14所述的化合物，其中所述铵盐具有反荷离子，所述反荷离子是质子酸的共轭碱。16.如权利要求12所述的方法，其中所述接触是在体内。17.一种调节多巴胺水平的方法，所述多巴胺水平响应于成瘾物质的摄取，所述方法包括：提供权利要求7的化合物；以及使所述化合物与包含γ-氨基丁酸氨基转移酶的细胞介质接触，所述化合物是以足以调节响应于成瘾物质的摄取的多巴胺水平的量，从而增加所述介质中的γ-氨基丁酸水平。18.如权利要求17所述的化合物，其中R1和R2中的每个是F。19.如权利要求17所述的化合物，其中所述化合物是盐，所述盐包含选自铵基取代基、羧酸盐取代基及其组合的取代基。20.如权利要求19所述的化合物，其中所述铵盐具有反荷离子，所述反荷离子是质子酸的共轭碱。21.如权利要求17所述的方法，其中所述接触是与包含所述细胞介质的哺乳动物受试者。22.如权利要求21所述的方法，提供在需要其的哺乳动物受试者中的过量多巴胺释放的治疗。23.一种用于治疗物质成瘾的方法，所述方法包括向需要其的哺乳动物受试者施用权利要求7的化合物，所述化合物是以足以增加γ-氨基丁酸水平并调节所述受试者的海马体...

【专利技术属性】
技术研发人员：理查德·B·西尔弗曼，高屋健治，候昂·V·勒，乔斯·I·扬科萨，
申请(专利权)人：西北大学，
类型：发明
国别省市：美国,US