【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】定向淋巴的前药专利
本专利技术涉及前药形式的化合物,特别涉及促进药用物质转运至淋巴系统且随后增强母体药物释放的化合物。专利技术背景淋巴系统由紧邻血管系统分布在系统的导管、结节和淋巴组织的特化网状结构组成。淋巴系统在免疫应答、体液平衡、营养物吸收、脂质稳态和肿瘤转移中发挥众多关键作用。由于淋巴系统的独特解剖学和生理学特征,靶向递药至淋巴系统和通过淋巴系统靶向递药已被建议为改善药物动力学和药效学特性的手段。淋巴药物转运具有通过避免首过代谢提高口服生物利用度、改变系统药物处置和增强对淋巴或淋巴细胞介导的病理现象(例如淋巴瘤、白血病、淋巴肿瘤转移、自身免疫疾病、淋巴停留感染和移植体排斥)的效能的潜能。为了使药物接近肠淋巴,它们必须首先结合肠淋巴脂蛋白,该脂蛋白响应脂质吸收而在肠吸收细胞(肠囊肿)中组装。与这些脂蛋白的结合随后促进药物转运入淋巴,因为它们的尺寸阻碍跨过消耗小肠的内衬毛细血管的血管内皮的便利扩散。相反,这些大胶体结构进入淋巴毛细管,因为淋巴内皮明显比血管内皮更具有渗透性。从历史上看,具有高淋巴转运的药物具有高度亲脂性,以便促进与脂蛋白的物理结合(通常,但不排它地,logD>5,且在长链甘油三酯中的溶解度>50mg/g)。因此,药物的高度亲脂性类似物被设想为促进淋巴药物转运的一种方式。然而,母体药物的化学修饰可能导致作用强度降低,并且在许多情况中,亲脂性的显著增加与毒性增加相关联。亲脂性前药形式的化合物提供了一种暂时增加药物化合物的亲脂性和的脂蛋白亲和力(由此增加淋巴靶向)的手段。通过淋巴系统转运,前药最终恢复成母体药物, ...
【技术保护点】
式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐:
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.08 AU 20159036611.式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐:其中R1和R2独立地表示H或C2-C28脂肪酸的残基;-X-选自-O-、-NH-和-S-;表示药用物质的残基;-L-是-OC(O)-或-X’-;当L-是-OC(O)-时,-Y-表示任选被取代的-C1-C20烷基C(O)OCH2-、-C2-C20烯基C(O)OCH2-或-C2-C20炔基C(O)OCH2-基团;其中所述的烷基、烯基或炔基基团上的碳原子的一个或多个可以被NH、S、O、C5-C8芳族或脂族环状基团或者C5-C8芳族或脂族杂环基团替代,条件是所述烷基、烯基或炔基基团不超过相当于直链C20烷基的长度;或者当-L-是-X’-时,-Y-表示任选被取代的-C1-C2烷基C(O)R3-基团或-C2烯基C(O)R3-或-C2炔基C(O)R3-基团;R3是自消除基团;X’是O、S、N(R4)或N(H)S(O)2;R4是H或C1-C4烷基。2.根据权利要求1的化合物,其中R3选自:其中表示与药用物质的连接点以及与-Y-基团的连接点。3.根据权利要求1的化合物,其表示为式(II),或其药学上可接受的盐:其中R1、R2和-X-如根据权利要求1中所定义;R3是自消除基团;表示药用物质的残基;-L-是-X’-;X’是O、S、N(R4)或N(H)S(O)2;R4是H或C1-C4烷基;R5选自氢和C1-C4烷基。4.根据权利要求1的化合物,它表示为式(III),或其药学上可接受的盐:其中R1、R2和-X-如根据权利要求3中所定义;R3是自消除基团;表示药用物质的残基;-L-是-X’-;X’是O、S、N(R4)或N(H)S(O)2;R4是H或C1-C4烷基;R5和R6单独地选自氢和C1-C4烷基。5.根据权利要求1的化合物,它表示为式(IV),或其药学上可接受的盐:其中R1、R2和-X-如根据权利要求3中所定义;表示药用物质的残基;R5和R6单独地选自氢和C1-C4烷基;R7是氢或C1-C4烷基;以及n是0-18。6.根据权利要求1至5任一项的化合物,其中所述的药用物质是在经口施用后表现出大于50%首过代谢或具有高度可变的首过代谢的药用物质。7.根据权利要求1至6任一项的化合物,其中所述的药用物质选自睾酮、麦考酚酸、雌激素类(雌激素)、阿片类(例如吗啡)、四氢大麻酚、大麻二酚、美托洛尔、雷洛昔芬、阿法沙龙、他汀类例如阿托伐他汀、丁丙诺啡、喷他佐辛、普萘洛尔、L-DOPA、利多卡因、氯丙嗪、阿米替林、去甲替林、氧烯洛尔、拉贝洛尔、沙丁胺醇、环硫雄醇、美法仑或洛伐他汀。8.根据权利要求7的化合物,其中所述的药用物质是睾酮,且所述的化合物表示为式(V)或其药学上可接受的盐:其中R1、R2和-X-如根据权利要求1中所定义;R5和R6单独选自氢和C1-C4烷基;以及R3是自消除基团。9.根据权利要求4至8任一项的化合物,其中R5是甲基,且R6是氢。10.根据权利要求4至8任一项的化合物,其中R5是氢,且R6是甲基。11.根据权利要求1...
【专利技术属性】
技术研发人员:C·波特,J·辛普森,N·特里瓦斯基斯,T·魁奇,S·韩,L·胡,
申请(专利权)人:莫纳什大学,
类型:发明
国别省市:澳大利亚,AU
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