胰高血糖素受体激动剂制造技术

本发明专利技术涉及与天然胰高血糖素相比在胰高血糖素受体处的作用持续时间延长的化合物。具体地，提供了一种胰高血糖素受体激动剂，其在天然胰高血糖素结构中引入修饰，以在延长时间段内选择性激动胰高血糖素受体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】胰高血糖素受体激动剂本专利技术涉及与天然胰高血糖素相比在胰高血糖素受体处的作用持续时间延长的化合物。具体地，提供了胰高血糖素受体激动剂，其在天然胰高血糖素结构中引入修饰，以在延长时间段内选择性激动胰高血糖素受体。胰高血糖素受体激动剂可以与其他治疗剂组合用于治疗病症诸如2型糖尿病(T2DM)和/或肥胖症，或可作为单药疗法来治疗奶牛中的多种病症，诸如肥胖症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、血脂异常、代谢综合征、高胰岛素血症和/或夜间低血糖症以及脂肪肝综合征。在过去的几十年间，糖尿病的流行率已持续上升。T2DM是糖尿病的最常见的形式，占所有糖尿病的约90%。T2DM的特征在于由胰岛素抗性引起的高血糖水平。T2DM的当前护理标准包括饮食和运动、和用口服药物治疗、和可注射降葡萄糖药物，包括基于肠促胰岛素的疗法，诸如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂和二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂。当用口服药物治疗和基于肠促胰岛素的疗法不足时，考虑用胰岛素治疗。疾病已进展至需要胰岛素疗法的点的患者一般开始每天单次注射长效基础胰岛素，尽管在一些情况中，可根据需要包括在进餐时间注射速效胰岛素。尽管这些疗法可用，但许多具有T2DM的患者的血糖水平的控制仍维持不充足。不受控的糖尿病导致几种影响患者发病率和死亡率的病况。T2DM的主要风险因子之一是肥胖。大多数T2DM患者(~90%)超重或肥胖。据记载身体肥胖的减少将导致肥胖相关联的共病症(co-morbidity)(包括高血糖和心血管事件)的改善。因此，需要对葡萄糖控制和体重减轻有效的疗法以更好地管理疾病。此外，对非酒精性脂肪肝病(NAFLD)(其是指一群与肝脏中脂肪累积相关联的肝病症)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)(其为NALFD的严重形式，其特征在于组织学发现诸如炎症、肝细胞损伤和纤维化)的流行和认知也持续上升。NASH是西方国家最常见的肝病，并在美国影响3-5%的成人。治疗通常包括开饮食改变和运动的处方，且可涉及肥胖外科手术、吡格列酮类、他汀类、ω3和维生素E疗法(在非糖尿病性NASH患者的情况下)以减少肝脏脂肪，但尚不存在经批准以解决与NASH相关的炎症和/或纤维化的治疗剂。因此，需要额外疗法。可用和/或在开发中作为治疗剂的几种肽(包括胰高血糖素)衍生自前胰高血糖素原(pre-proglucagon)，其为在组织中被处理以形成几种结构相关肽的多肽。胰高血糖素是与前胰高血糖素原的氨基酸53至81对应的29-氨基酸肽，其具有以下氨基酸序列：HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT(SEQIDNO:1)。胰高血糖素通过结合并活化肝细胞上的胰高血糖素受体，引起肝脏通过称为糖原分解的过程释放以糖原形式储存的葡萄糖来帮助维持血液中葡萄糖的水平。当糖原储存物变得耗尽时，胰高血糖素刺激肝脏以通过糖异生来合成额外的葡萄糖。该葡萄糖被释放至血流中，防止发展低血糖症。胰高血糖素的施用是用于治疗急性低血糖症的确立的疗法，且紧急施用胰高血糖素可以在施用的数分钟内恢复正常葡萄糖水平。某些胰高血糖素类似物已被描述为表现出改善的溶解度和稳定性。参见，例如，WO2015094875；WO2015094876；WO2015094878。衍生自前胰高血糖素原的其他肽包括GLP-1、胰高血糖素样肽-2(GLP-2)和胃泌酸调节素(OXM)。GLP-1是36个氨基酸的肽，其主要生物活性片段(GLP-17-36)被产生为与前胰高血糖素原的氨基酸98至127对应的30-氨基酸、C-端酰胺化的肽，其具有以下氨基酸序列：HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR(SEQIDNO:2)。尽管胰高血糖素刺激葡萄糖的释放以防止低血糖症，但GLP-1(SEQIDNO:2)刺激胰岛素合成和分泌且已显示预防在糖尿病患者中的高血糖症。多种GLP-1类似物是当前可用的，包括艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁肽(albiglutide)和杜拉鲁肽(dulaglutide)。OXM是由胰高血糖素的全部29个氨基酸的序列与八肽羧基端延伸(前胰高血糖素原的氨基酸82至89且称为“介入肽1”或IP-1)组成的37个氨基酸的肽，其具有以下氨基酸序列：HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA(SEQIDNO:3)。OXM活化胰高血糖素和GLP-1受体两者，对于胰高血糖素受体的效力略高于GLP-1受体。已描述具有双重胰高血糖素受体和GLP-1受体活性的OXM类似物。参见，例如，WO2011087672；WO2011087671。尽管不是衍生自前胰高血糖素原，但葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)是在葡萄糖内稳态中通过刺激在葡萄糖存在的情况下从胰脏β细胞分泌胰岛素来发挥生理作用的另一种肽。GIP是42个氨基酸的肽，其具有以下氨基酸序列：YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ(SEQIDNO:4)。某些GIP类似物已被描述为表现出GIP和GLP-1受体活性两者。参见，例如，WO2015067715；WO2011119657；WO2013164483。此外，类似于上述OXM的双重活性，某些胰高血糖素类似物已被描述为在胰高血糖素受体和在GLP-1或GIP受体中的一者或多者处具有共激动剂活性。例如，WO2011075393和WO2012177444旨在描述在胰高血糖素受体和GLP-1受体处都具有活性的胰高血糖素类似物。类似地，WO2013192130旨在描述在GIP受体处也具有活性的胰高血糖素类似物。另外，WO2015067716旨在描述在胰高血糖素、GLP-1和GIP受体中各自具有三重激动剂活性的类似物。尽管存在提出作为T2DM和/或肥胖疗法的多种肽和蛋白，当前可用和/或处在开发中的疗法具有限制。具体而言，尽管可阐明上述双重或三重激动剂以提供GLP-1受体和/或GIP受体激动剂的降葡萄糖特性连同胰高血糖素受体激动剂的代谢益处，但此类肽在其所激动的各种受体各自处的活性水平是固定的，使得难以实现理想的受体活化平衡以在最小副作用下获得体内高效力。并且不涉及胰高血糖素受体激动作用的疗法缺乏这种作用机制的潜在代谢益处。尽管胰高血糖素的伴随施用理论上能够减少此类限制，但将当前可用的胰高血糖素产品用于此类应用中是不切实际的。具体而言，胰高血糖素的血浆半衰期小于一小时，使得对于长期使用是不切实际的，尤其在涉及与可用和/或在开发中的其他疗法组合的实施方案中，因为许多此类疗法如每天一次不频繁地给药，且一些疗法提出如每周一次不频繁地给药。此外，野生型胰高血糖素在GLP-1受体处也具有一些活性，其可使在其中其他化合物具有其减低的GLP-1受体活性的组合疗法中实现胰高血糖素相对于GLP-1受体活性的适当平衡的努力复杂化。此外，当前可用的胰高血糖素产品的溶解度和化学和物理稳定性特征也不适合在此类应用中用于长期使用，且将不允许与其他治疗剂共配制。因此，需要具有延长的作用持续时间的胰高血糖素受体激动剂，其允许如每天一次、每周三次、每周两次或每周一次不频繁地给药。还需要在胰高血糖素受体处具有有效本文档来自技高网...

【技术保护点】
胰高血糖素受体激动剂化合物，其包含下式：YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7其中X1是Aib；X2是T；X3是Aib；X4是K，其通过用([2‑(2‑氨基‑乙氧基)‑乙氧基]‑乙酰基)2‑(γGlu)a‑CO‑(CH2)b‑CO2H缀合至K侧链的ε‑氨基基团进行化学修饰，其中a是2且b是16；X5是E；X6是T；X7是GPSSGAPPPS；且C‑端氨基酸被酰胺化为C‑端伯酰胺(SEQ ID NO: 6)；或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.26 US 62/2461991.胰高血糖素受体激动剂化合物，其包含下式：YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7其中X1是Aib；X2是T；X3是Aib；X4是K，其通过用([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γGlu)a-CO-(CH2)b-CO2H缀合至K侧链的ε-氨基基团进行化学修饰，其中a是2且b是16；X5是E；X6是T；X7是GPSSGAPPPS；且C-端氨基酸被酰胺化为C-端伯酰胺(SEQIDNO:6)；或其药学上可接受的盐。2.胰高血糖素受体激动剂化合物，其由下式组成：YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7其中X1是Aib；X2是T；X3是Aib；X4是K，其通过用([2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γGlu)a-CO-(CH2)b-CO2H缀合至K侧链的ε-氨基基团进行化学修饰，其中a是2且b是16；X5是E；X6是T；X7是GPSSGAPPPS；且C-端氨基酸被酰胺化为C-端伯酰胺(SEQIDNO:6)；或其药学上可接受的盐。3.治疗选自T2DM、肥胖症、脂肪肝病、NASH、血脂异常、代谢综合征、高胰岛素血症和夜间低血糖症的疾病的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的权利要求1-2中任一项的胰高血糖素受体激动剂。4.权利要求3的方法，其进一步包括施用有效量的一种或多种额外治疗剂。5.权利要求4的方法，其中所述额外治疗剂是GLP-1R激动剂。6.权利要求5的方法，其中所述GLP-1R激动剂是杜拉鲁肽。7.权利要求4的方法，其中所述额外治疗剂是GIP-GLP-1共激动剂。8.权利要求7的方法，其中所述GIP-GLP-1共激动剂具有SEQIDNO:15的结构。9.权利要求1-2中任一项的胰高血糖素受体激动剂，其用于...

【专利技术属性】
技术研发人员：T科斯昆，J阿尔西纳费尔南德斯，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国,US