一种含2-苯色满母核的化合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种含2‑苯色满母核的化合物及其制备方法，其特征在于所述化合物结构如通式（I）所示：

A compound containing 2- benzene full parent nucleus and preparation method thereof

The invention discloses a compound containing 2 benzene benzyl chroma and its preparation method, which is characterized by the structure of the compound as shown in general formula (I):

【技术实现步骤摘要】
一种含2-苯色满母核的化合物及其制备方法
本专利技术涉及一种含2-苯色满母核的化合物及其制备方法，属于医药

技术介绍
肿瘤细胞的多药耐药(multidrugresistance,MDR)使得肿瘤化疗面临严重挑战。药物外排泵是肿瘤多药耐药最重要机制之一。药物外排泵属于一组ABC超家族跨膜蛋白，与ATP结合并由ATP提供能量对抗肿瘤药物产生外排作用，有三种ABC膜蛋白与肿瘤多药耐药密切相关，即哺乳动物转运蛋白P-糖蛋白(P-gp；MDR1；ABCB1)、乳腺癌耐药蛋白BCRP(ABCG2orMXR)和多药耐药相关蛋白MRP1(ABCC1)。由于P-gp蛋白在多种肿瘤细胞中过表达，因此，对P-gp蛋白抑制剂的研究尤为重要。通过高通量筛选和活性化合物的结构改造等方法发现了多种P-gp抑制剂，包括第一代维拉帕米和第二代PSC-833等药物。第三代抑制剂包括tariquidar(XR-9576)、zosuquidar(LY335979)、laniquidar(R101933)和OC144-093等，克服了一、二代抑制剂活性低和毒副作用大的缺点，且XR-9576等正在进行抗乳腺癌三期临床试验，显示出良好的临床应用前景。尽管如此，目前仍然没有低毒高效的P-gp抑制剂可供临床使用。主要研究难点是P-gp抑制剂的准确结合区和结合位点目前还未知，因此结合计算机辅助全新设计P-gp抑制剂难以取得理想效果。针对这一研究现状，新的研究思路是对低毒的天然产物进行结构改造获得低毒的P-gp抑制剂，如黄酮类、儿茶素类、姜黄素和海洋片螺素类等结构类似物都显示潜在的P-gp抑制活性。公开号为102603692A的中国专利公开了一种抗肿瘤多药耐药抑制剂色满和色烯衍生物及，其对低毒天然产物儿茶素进行了结构优化，发现了8个高效无毒的抑制P-gp的抗肿瘤多药耐药苗头化合物，抗耐药EC50达到140.0-280.0nM。在现有技术中，合成的含有苯并吡喃－3－醇酯化衍生物结构的儿茶素类化合物具有的抗肿瘤多药耐药活性通常比较低，而且化学和生物代谢不稳定。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术的目的是提供一种具有更高的抗肿瘤多药耐药活性、低毒高效的含2-苯色满母核的化合物，作为P-gp抑制剂具有高的水溶性和生物利用度。本的另一个目的是提供一种合成路线更短，反应产率更高的含2-苯色满母核的化合物的制备方法。为了完成本专利技术之目的，本专利技术采用了如下技术方案：本专利技术对含有含2-苯色满母核的化合物结构的儿茶素类化合物进一步优化，设计和合成了一系列新P-gp抑制剂，以提高P-gp抑制剂的水溶性和生物利用度。本专利技术还首次合成了具有良好溶解性的含哌啶、吗啉等碱性含氮杂环侧链的含2-苯色满母核的化合物。本专利技术所述含2-苯色满母核的化合物结构如通式(I)所示：其中2位构型为R型或S型，3位构型为R型或S型；R1～R9分别为氢、羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、氟、苯甲酰基、苯甲酰胺基中的一种或多种；X为氧；Y为氢或如通式(Ⅱ)或(Ⅲ)或(Ⅳ)所示的结构：所述通式(Ⅱ)或(Ⅲ)或(Ⅳ)中，R10选自氢、氟、烷氧基、苄基、苯甲酰基中的一种，优选的为甲氧基或苯甲酰基。所述通式(Ⅱ)中m＝0或1；R11、R12分别为氢、氟、羟基、1-10个碳原子数的烷氧基或末端连有含氮杂环的1-10个碳原子的烷氧基中的一种，所述末端连有含氮杂环的1-10个碳原子数的烷氧基，结构如通式(Ⅴ)所示：其中n＝1～10，Z为碳或氧；所述含氮杂环为哌啶、吗啉或甲基哌嗪。所述R11或R12优选的为哌啶乙氧基、吗啉乙氧基或4-甲基哌嗪乙氧基。本专利技术所述含2-苯色满母核的化合物，优选但不限于以下化合物：(2R,3R)-5,7-二甲氧基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二氢-苯并吡喃-3-醇(1)、(2R,3R)-5,7-二甲氧基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二氢-苯并吡喃-3-醇,3，4，5-三甲氧基苯甲酸酯(2)、(2R,3R)-5,7-二甲氧基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二氢-苯并吡喃-3-醇,3,4,5-三甲氧基肉桂酸酯(3)、(2R,3R)-5,7-二甲氧基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二氢-苯并吡喃-3-醇,3-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺基)-4-氟苯甲酸酯(4)、(2R,3R)-5,7-二甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二氢-苯并吡喃-3-醇,1-(3,4,5-三甲氧基苄基)哌啶-4-甲酸酯(5)、(2R,3R)-5,7-二甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二氢-苯并吡喃-3-醇,1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-甲酸酯(6)、(2R,3R)-5,7-二甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二氢-苯并吡喃-3-醇,1-(4-甲氧基苄基)哌啶-3-甲酸酯(7)、(2R,3R)-5,7-二甲氧基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二氢-苯并吡喃-3-醇,1-(3，4，5-三甲氧基苄基)哌啶-4-甲酸酯(8)、(2R,3R)-5,7-二甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二氢-苯并吡喃-3-醇,1-(3，4，5-三甲氧基苄基)哌啶-3-甲酸酯(9)、(2R,3R)-5,7-二甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二氢-苯并吡喃-3-醇,1-(3，4-二甲氧基苄基)哌啶-3-甲酸酯(10)、(2R,3S)-5,7-二甲氧基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二氢-苯并吡喃-3-醇,1-(3，4，5-三甲氧基苄基)哌啶-4-甲酸酯(11)、(2R,3S)-5,7-二甲氧基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二氢-苯并吡喃-3-醇,1-(3，4，5-三甲氧基苄基)哌啶-3-甲酸酯(12)、(2R,3R)-5,7-二甲氧基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二氢-苯并吡喃-3-醇,1-(3，4，5-三甲氧基苄基)哌啶-4-甲酸酯(13)、(2R,3R)-5,7-二甲氧基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二氢-苯并吡喃-3-醇,1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-哌啶甲酸酯(14)、(2R,3R)-5,7-二甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二氢-苯并吡喃-3-醇,1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺基)哌啶-4-甲酸酯(15)、(2R,3R)-5,7-二甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二氢-苯并吡喃-3-醇,1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺基)哌啶-3-甲酸酯(16)、(2R,3R)-5,7-二甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二氢-苯并吡喃-3-醇,3-(4-甲氧基-3-(2-(4-甲基哌嗪)乙氧基))苯甲酰胺基-4-氟苯甲酸酯(17)、(2R,3R)-5,7-二甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二氢-苯并吡喃-3-醇,3-(4-甲氧基-3-(2-吗啉乙氧基))苯甲酰胺基-4-氟苯甲酸酯(18)、(2R,3R)-5,7-二甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二氢-苯并吡喃-3-醇,3-(4-甲氧基-3-(2-哌啶乙氧基))苯甲酰胺基-4-氟苯甲酸酯(19)。本专利技术所述含2-苯色满母核的化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含2‑苯色满母核的化合物，其特征在于所述化合物结构如通式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种含2-苯色满母核的化合物，其特征在于所述化合物结构如通式(I)所示：其中2位构型为R型或S型，3位构型为R型或S型；R1～R9分别为氢、羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、氟、苯甲酰基、苯甲酰胺基中的一种或多种；X为氧；Y为氢或如通式(Ⅱ)或(Ⅲ)或(Ⅳ)所示的结构：所述通式(Ⅱ)或(Ⅲ)或(Ⅳ)中，R10选自氢、氟、烷氧基、苄基、苯甲酰基中的一种；所述通式(Ⅱ)中m＝0或1；R11、R12分别为氢、烷氧基、氟、羟基、1-10个碳原子的烷氧基或末...

【专利技术属性】
技术研发人员：万升标，王兴凯，李福星，
申请(专利权)人：中国海洋大学，
类型：发明
国别省市：山东,37