一种可降解高载药量栓塞微球及其制备方法技术

本发明专利技术属于高分子材料和生物医学工程领域，具体涉及一种改性载药栓塞微球及其制备方法，包括：将可降解材料溶解在混合溶剂里，再加入抗肿瘤药物，超声使其混合均匀，然后将含药高分子溶液倒入聚乙二醇（polyethylene glycol，PVA）溶液中，采用三步稀释PVA溶液的方法制备载药微球。本发明专利技术制备的微球具有粒径可控，载药量高，规则球形便于筛分分级和准确标示粒径，具有精准靶向栓塞血管的优点，在介入栓塞疗法中具有较好的应用前景。

Biodegradable embolized microsphere with high loading amount and preparation method thereof

The invention belongs to the field of polymer materials and biomedical engineering, in particular to a modified drug carrying embolic microsphere and its preparation method, including: dissolving the degradable material in a mixed solvent, adding antitumor drugs, and mixing it with ultrasound, and then pouring the polymer solution containing the drug into polyethylene glycol (polyethylene Gly) Drug loaded microspheres were prepared by three step dilution of PVA solution in col (PVA) solution. The microspheres prepared by this invention have the advantages of controllable particle size, high drug loading, easy to screen classification and accurate labeling of particle size, and have the advantages of accurate targeting to embolized blood vessels, and have a good application prospect in interventional embolization therapy.

【技术实现步骤摘要】
一种可降解高载药量栓塞微球及其制备方法
本专利技术属于高分子材料和生物医学工程领域，具体涉及一种可降解高载药量微球及其制备方法。
技术介绍
原发性肝癌发病率及病死率有逐步升高的趋势，目前位居全球肿瘤发病率的第4～5位，尤其是亚、非洲。我国是乙型肝炎高发国，每年肝癌新发病例有一半左右发生在我国。研究结果显示：我国肝癌发病率可能仍将上升，肝癌新发病例总数将会升高。栓塞治疗是介入肿瘤学领域的主要手段之一，肿瘤介入栓塞治疗旨在阻断肿瘤营养血管或控制包括出血性疾病在内的肿瘤相关症状，化学栓塞(Chemoembolization，TACE)是肝癌非手术切除治疗的首选方法之一。该方法通过靶向注射到肿瘤组织的栓塞微球不仅能阻断肿瘤组织的营养供给，载药栓塞微球是目前发展趋势，因为微球中的药物可不断地向肿瘤区域扩散，使瘤体能长时间地与较高浓度的药物接触，而体循环中的药物浓度不会很高，由此提高了药物的治疗指数。目前临床应用的载药微球有DC微球和HepaSphere微球2种，均是非降解性微球。该类载体通过静电吸附对荷正电的药物有较大的负载能力，而对于结构中含阴离子基团或难解离的药物则无法负载；而且，通过静电作用载药，药物洗脱球（Drug-elutingBead，DEB）的载药量及释药速度均受到溶剂中其他离子强度的影响。因栓塞后形成永久性动脉栓塞，应谨慎选择适应症，严格控制超选择性栓塞。生物降解型DEB更具有合理性，原因为：①仅在治疗期间栓塞动脉并释放化疗药物至肿瘤，减轻栓塞后综合征，尤其是长期综合征。②微球的质量与机械强度随着时间推移而降低，组成材料将逐渐被周围组织吸收，栓塞后血管具有再通性，对于非靶向栓塞造成的损伤是可逆的。③考虑到细胞生长周期，同一病灶采取多次间段式栓塞可能更有益，而生物吸收性微球为后续化疗提供了给药途径。本专利技术提供了一种可降解高载药量栓塞微球的制备方法，以便制备高载药量的可降解栓塞微球。专利号为CN102198102B的中国专利技术专利公开了一种载药微球的制备方法，使用静电喷雾法进行电喷得到载药微球，可以广泛的应用于各种醇溶药物的缓释释放。该方法虽然工艺简单，但仅适用于溶解于乙醇的载体高分子和醇溶药物，有较大局限性。专利号为CN104083340B的中国专利技术专利公开了一种包埋维A酸的聚乳酸载药微球的制备方法，获得了粒径均匀且对维A酸包封率高的聚乳酸载药微粒，最优条件下的包封率为52.4%，未标示载药量，平均粒径1.3μm，最大微球粒径约为1.8μm。该方法适用于制备小粒径的微球，对于粒径范围100μm—1000μm的栓塞微球不适用。专利号为CN102846556B的中国专利技术专利公开了一种5-氟尿嘧啶载药微球及其制备方法，利用α—氰基丙烯酸酯单体聚合过程中包埋5-氟尿嘧啶，得到平均粒径为200nm-5μm的载药微球，该方法制备过程复杂，不利于规模化生产，未标示载药量。专利号为CN103877029B的中国专利技术专利公开了一种磁性载5—氟尿嘧啶聚乳酸羟基乙酸共聚物材料的制备方法，在体外磁场的控制下，可使载药微球集中在肿瘤区域，提高肿瘤区域的药物浓度，使肿瘤细胞快速凋亡，同时也将肿瘤药物对正常细胞的伤害降到最低。但该方法使用二甲基亚砜(DMSO)作为氟尿嘧啶的溶剂，沸点为189℃的DMSO不易脱除，影响生物安全性；且该方法的最高载药量为10%，远低于本专利技术方法的载药量。刘斌斌等人使用乳化溶剂挥发法制备了负载盐酸表阿霉素-索拉非尼的聚乳酸栓塞微球，两种成分的载药量≥1.17%，包封产率≥58%，载药量低，治疗效果可能不理想。王新霞等人使用乳化溶剂挥发法制备了可显影碘化油－氟尿嘧啶聚乳酸微球，平均粒径约100μｍ；载药量（10.78％±0.14％），包封率（63.34％±0.545％），微球显影效果好，同样存在载药量低的问题。参考文献刘斌斌，简晖，黄珊珊。HPLC法测定盐酸表阿霉素-索拉非尼PLGA栓塞微球的载药量和包封产率[J]。《中国药房》，2017，28(21):2967-2970。王新霞，张丽周，闺臣。可显影碘化油-氟尿嘧啶聚乳酸微球的研制[J]。《第二军医大学学报》，2010，31(10):1100-1103。本专利技术通过溶剂挥发和相分离技术结合制备了新型载药微球，该方法不受负载药物种类的限制，可负载各种药物，具有高载药量的特点，冻干后的微球在水中具有良好的分散性，本专利技术发现分三次稀释PVA浓度，可以提高微球载药量和提高微球球形度。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种载药微球及其制备方法，用于实现本专利技术上述目的的技术方案如下：本专利技术提供了一种聚乳酸微球及其制备方法，该制各方法包括以下步骤：⑴将一定质量的聚乳酸溶于溶剂中，配成浓度范围为0.1-0.9g/ml的聚乳酸溶液。聚乳酸为聚消旋丙交酯-乙交酯(PDLGA)、聚丙交酯-己内酯(PLACL)、单甲氧基聚乙二醇聚消旋乳酸乙醇酸共聚物(MPEG-PDLGA)、聚乙二醇聚消旋乳酸乙醇酸共聚物(PDLGA-PEG-PDLGA)中的一种或几种（粘度0.1-0.5dl/g，重均分子量20000-100000），溶剂为二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醇、正庚烷、异已烷、乙醚、硅油中的一种或几种混合，聚合物的浓度范围0.5%-70%；⑵向该聚合物溶液中加入药物，形成混悬液，药物为紫杉醇、雷帕霉素、氟尿嘧啶、顺铂、多柔比星、伊立替康、奥沙利铂、多西他赛、吉西他滨、吡柔比星、表柔比星、阿瓦斯汀、美罗华、来那度胺中的一种或几种，超声使其形成混悬液；⑶将该溶液加入到一定浓度的PVA水溶液中，搅拌一定时间后，在向其中第一次加入一定体积的水进行二次搅拌，二次搅拌一定时间后，在向其中第二次加入一定体积的水进行三次搅拌，搅拌一定时间后，洗涤除去PVA，冷冻干燥后，即可得到微球；⑷所述PVA水溶液浓度1%-45%，水溶液的体积为聚合物溶液体积的2-50倍。第一次加入的水的体积为PVA水溶液的0.5-4倍，第二次加入的水的体积为PVA水溶液的0.5-4倍。与现有技术相比，本专利技术具有的有益效果为：1、提高了载药微球的药物含量，载药量达到40%；2、解决了微球冻干后起泡的难题，使用本工艺制备的微球，冻干后为实心球形，不起泡。附图说明图1显示了本专利技术实施例4制备的聚乳酸载药微球在光学显微镜下的形态。图2显示了本专利技术实施例10制备的聚乳酸载药微球在光学显微镜下的形态。图3显示了本专利技术实施例13制备的聚乳酸载药微球在光学显微镜下的形态。图4为氟尿嘧啶标准曲线图5为实施例4中各粒径微球的氟尿嘧啶含量曲线图6为实施例13中各粒径微球的氟尿嘧啶含量曲线图7为微球制备过程的示意图具体实施方式以下结合具体实施例，更具体地说明本专利技术的内容，并对本专利技术作进一步阐述，但这些实施例绝非对本专利技术进行限制。实施例中使用的手段，如无特别说明，均使用本领域常规的手段。实施例中用到的试剂均为商购产品。实施例1⑴称取10gPDLGA，加入到25ml二氯甲烷溶剂中，配成浓度为0.67g/ml的聚乳酸溶液；⑵称取3g氟尿嘧啶，加入到上述溶液，超声形成均匀溶液；⑶在230r/min的转速下，将步骤(2)制备的溶液加入到50ml质量浓度为2%的PVA水溶液中，搅拌15分钟。⑷向其中第一次加入25ml水，继续搅拌10分钟；⑸向其中第二次加本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可降解高载药量栓塞微球及其制备方法，其特征在于：所述微球为改进的溶剂挥发法和相分离法结合形成的表面光滑载药微球，所述微球粒径为100‑2000μm：其制备方法如下:将可降解材料溶解于有机溶剂中形成溶液，向该溶液中加入药物，超声使其形成混悬液，采用三步稀释PVA溶液的方法制备载药微球，即将含药溶液倒入到一定浓度的PVA水溶液中，搅拌一定时间后，向其中加入一定体积的水进行二次搅拌，二次搅拌一定时间后，再次加入一定体积的水进行三次搅拌，搅拌一定时间后，洗涤除去PVA，冷冻干燥后，即可得到微球或载药微球。

【技术特征摘要】
1.一种可降解高载药量栓塞微球及其制备方法，其特征在于：所述微球为改进的溶剂挥发法和相分离法结合形成的表面光滑载药微球，所述微球粒径为100-2000μm：其制备方法如下:将可降解材料溶解于有机溶剂中形成溶液，向该溶液中加入药物，超声使其形成混悬液，采用三步稀释PVA溶液的方法制备载药微球，即将含药溶液倒入到一定浓度的PVA水溶液中，搅拌一定时间后，向其中加入一定体积的水进行二次搅拌，二次搅拌一定时间后，再次加入一定体积的水进行三次搅拌，搅拌一定时间后，洗涤除去PVA，冷冻干燥后，即可得到微球或载药微球。2.根据权利要求1所述，其特征在于，所述可降解材料为聚消旋丙交酯-乙交酯(PDLGA)、聚丙交酯-己内酯(PLACL)、聚己内酯(PCL)、单甲氧基聚乙二醇聚消旋乳酸乙醇酸共聚物(MPEG-PDLGA)、聚乙二醇聚消旋乳酸乙醇酸共聚物(PDLGA-PEG-PDLGA)、聚二恶烷酮(PDS)、聚三亚甲基碳酸酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：张海军，鲁手涛，徐海荣，刘黎明，曹文瑞，尹玉霞，周超，侯文博，李茂全，
申请(专利权)人：张海军，
类型：发明
国别省市：山东,37