一种肿瘤免疫生物标志物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种肿瘤免疫生物标志物及其用途。所述的肿瘤免疫生物标志物，其特征在于，包括APOBEC。目前已知的肿瘤免疫治疗标志物包括：PD‑L1表达水平、错配修复缺陷、T细胞浸润和总突变数。与已知的标志物总突变数相比，本发明专利技术的新标记物更准确，大大扩展了对癌症免疫治疗领域的理解。

【技术实现步骤摘要】
一种肿瘤免疫生物标志物及其用途
本专利技术涉及一种预测肿瘤免疫治疗是否有效的分子标志物。
技术介绍
传统上肿瘤是通过放疗、外科手术切除和化学药物治疗的，但是传统治疗对肿瘤晚期病人的预后一般很差。最近兴起的抗PD-1和PD-L1肿瘤免疫疗法已经被批准用于治疗多种人类癌症，而且在部分晚期肿瘤病人中取得非常好的治疗效果。免疫治疗的市场也十分巨大，全球免疫治疗药物市值从2016年的1084.1亿美元预计到2021年飙升到2015.2亿美元。尽管临床研究显示抗PD-1和PD-L1肿瘤免疫疗法潜力巨大，但是预测哪种病人适合用免疫疗法的标志物目前仍旧匮乏。肺癌是全球癌症死亡的主要原因，其中两种主要类型是小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。约80％至85％的肺癌是NSCLC，约10％至15％是SCLC。NSCLC的三个主要亚型是腺癌，鳞状细胞癌和大细胞癌。近40％的肺癌是肺腺癌(LUAD)1。NSCLC以其突变负荷较多而闻名。吸烟是导致NSCLC突变负荷较多的主要原因之一2。除了吸烟外，文献还报道了APOBEC3B的表达是导致NSCLC点突变较多的重要来源3。吸烟相关的突变似乎在肿瘤起始中起着很强的作用，而APOBEC相关突变在NSCLC发展的后期更为突出，很可能与肿瘤进展和转移有关4。APOBEC3B属于单链DNA中将胞嘧啶转化为尿嘧啶(C-to-U)的脱氨酶家族成员，此家族成员的酶活性对于适应性和先天性免疫应答都是必不可少的5。值得注意的是，APOBEC3B表达在多种肿瘤中显著上调，并且其靶向修饰序列在多种肿瘤，尤其在NSCLC中经常突变3。尽管APOBEC3B在NSCLC中发挥关键作用，靶向治疗APOBEC3B过度表达NSCLC仍然是一个很大的挑战。有报道显示通过抑制APOBEC3B表达可以抑制肿瘤的进展，但是目前还没有可以抑制APOBEC3B表达或酶活性的化学物质。传统上NSCLC可以通过辐射、手术和化学疗法治疗。虽然最近针对免疫检测点的抗PD-1和PD-L1的抗体已被批准用于治疗人类癌症6-11。在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)中，靶向PD-1的抗体治疗显示出的反应率，其中一些反应是非常持久的7。尽管临床研究显示抗PD-1和PD-L1肿瘤免疫疗法潜力巨大，但是预测哪种病人适合用免疫疗法的标志物目前仍旧匮乏。与本专利技术相关专利：目前市场上已有一些专利内容涉及到免疫治疗是否有效的标志物，这些标志物主要包括：PD-L1表达、免疫细胞浸润、DNA错配修复(mismatchrepair)缺陷。但是没有一个已知的专利提到用APOBEC突变模式作为预测免疫治疗是否有效的标志物。参考文献：1.TravisWD.Pathologyoflungcancer.ClinChestMed2002；23：65-81，viii2.GovindanR，DingL，GriffithM，SubramanianJ，DeesND，KanchiKL，etal.Genomiclandscapeofnon-smallcelllungcancerinsmokersandnever-smokers.Cell2012；150：1121-343.BurnsMB，TemizNA，HarrisRS.EvidenceforAPOBEC3Bmutagenesisinmultiplehumancancers.NatGenet2013；45：977-834.ShiJ，HuaX，ZhuB，RavichandranS，WangM，NguyenC，etal.SomaticGenomicsandClinicalFeaturesofLungAdenocarcinoma：ARetrospectiveStudy.PLoSMed2016；13：e10021625.RefslandEW，HarrisRS.TheAPOBEC3familyofretroelementrestrictionfactors.CurrTopMicrobiolImmunol2013；371：1-276.HodiFS，O′DaySJ，McDermottDF，WeberRW，SosmanJA，HaanenJB，etal.Improvedsurvivalwithipilimumabinpatientswithmetastaticmelanoma.NEnglJMed2010；363：711-237.TopalianSL，HodiFS，BrahmerJR，GettingerSN，SmithDC，McDermottDF，etal.Safety，activity，andimmunecorrelatesofanti-PD-1antibodyincancer.NEnglJMed2012；366：2443-548.WolchokJD，KlugerH，CallahanMK，PostowMA，RizviNA，LesokhinAM，etal.Nivolumabplusipilimumabinadvancedmelanoma.NEnglJMed2013；369：122-339.RobertC，RibasA，WolchokJD，HodiFS，HamidO，KeffordR，etal.Anti-programmed-death-receptor-1treatmentwithpembrolizumabinipilimumab-refractoryadvancedmelanoma：arandomiseddose-comparisoncohortofaphase1trial.Lancet2014；384：1109-1710.PowlesT，EderJP，FineGD，BraitehFS，LoriotY，CruzC，etal.MPDL3280A(anti-PD-L1)treatmentleadstoclinicalactivityinmetastaticbladdercancer.Nature2014；515：558-6211.AnsellSM，LesokhinAM，BorrelloI，HalwaniA，ScottEC，GutierrezM，etal.PD-1blockadewithnivolumabinrelapsedorrefractoryHodgkin′slymphoma.NEnglJMed2015；372：311-912.LiB，SeversonE，PignonJC，ZhaoH，LiT，NovakJetal.Comprehensiveanalysesoftumorimmunity：implicationsforcancerimmunotherapy.GenomeBiol2016；17：174.13.RizviNA，HellmannMD，SnyderA，KvistborgP，MakarovV，HavelJJ，etal.Cancerimmunology.MutationallandscapedeterminessensitivitytoPD-1blockadeinnon-smallcelllungcancer.Science2015；348：124-8。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种肿瘤免疫生物标志物及其用途，用于预测肿瘤免本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种肿瘤免疫生物标志物，其特征在于，包括APOBEC。

【技术特征摘要】
1.一种肿瘤免疫生物标志物，其特征在于，包括APOBEC。2.用于检测APOBEC突变特征的试剂在制备用于预测肿瘤免疫治疗是否有效的试剂盒中的应用。3.一种用于预测肿瘤免疫治疗是否有效的试剂盒，其特征在于，包括用于检测APOBEC突变特征的试剂。4.如权利要求3所述的用于预测肿瘤免疫治疗是否有效的试剂盒，其特征在于，所述的突变特征为APOBEC诱发突变数目。5.如权利要求4所述的用于预测肿瘤免疫治疗是否有效的试剂盒，其特征在于，所述的APOBEC诱发突变数目为TCW上的C→T或C→G变异总数，其中，W＝A或T；当APOBEC诱发突变数大于或等于24时，病人适合免疫检验点抑制剂进行免疫治疗。6.如权利要求3...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘雪松，王诗翔，
申请(专利权)人：上海科技大学，
类型：发明
国别省市：上海,31