用于生物活性剂的口腔递送系统技术方案

本发明专利技术涉及一种用于递送生物活性大分子的功能性饲料以及口腔递送系统。所述口腔递送系统包含海藻酸乙二铵，所述海藻酸乙二铵为用于递送大分子药物的媒介物。根据本发明专利技术的口腔递送系统特别适合与功能性饲料组合用于鱼类。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于生物活性剂的口腔递送系统1.专利
本专利技术涉及一种口腔递送系统、以口腔递送系统形式使用的海藻酸乙二铵以及一种如独立权利要求的介绍部分中所定义的功能性饲料。此外，本专利技术涉及一种制备海藻酸乙二铵粒子的方法以及制备包含至少一种生物活性剂的呈球粒形式的功能性饲料的方法。2.专利技术背景对用于治疗和预防目的的具药学活性或生物活性的药物、化合物以及组合物的口腔递送系统存在高度需要。这些生物活性剂的最佳施用对其随后在有机体中的吸收和功效来说为重要的。因此，如何施用此类生物活性剂为极其重要的。口腔药物递送为吞咽药物化合物，以使其释放至人类和动物的胃肠道中的方法。近年来，在水产养殖业中使用功能成分已显著增多，并且广泛范围的功能性饲料现在广泛可用于鱼类养殖。与此结合，正在进行关于研发用于向鱼类递送敏感生物活性剂的口腔递送系统的研究。最方便且压力最小的向养殖鱼类施用药物和其他药学活性剂的方法是经由饲料。在经口施用期间，一个挑战为活性剂在其可在肠道中被吸收之前可能在胃中钝化或分解。许多生物活性剂为热敏感性的并且倾向于在胃肠道中发生酸降解和蛋白水解降解。对于蛋白质来说尤其如此。另一个问题是递送至正确的靶器官供吸收以及高效吸收。因此，对鱼类的消化生理学的了解对经由口服途径递送诸如治疗性蛋白质等生物活性剂来说是非常重要的。大西洋鲑(安大略鲑(Salmosalar))对于水产养殖业来说为一种在经济上重要的物种，为具有相当短的消化系统的有胃鱼。作为肉食性鱼的鲑鱼的消化道可再分成前肠(口腔、食管以及胃)、中肠(幽门盲囊或近端肠和中间肠)以及后肠或在直肠中终止的远端肠。消化为使营养物溶解和降解成更容易吸收至血流中的更小组分的分解代谢过程。胃中分泌的主要消化组分为胃蛋白酶原和盐酸(HCl)，并且它们两者的分泌均由饲料摄入刺激。已证实当鲑鱼虹鳟(麦奇钩吻鳟(Oncorhynchusmykiss))从饥饿变到餐后状态时平均胃部pH值从2.7增加至4.9(Bucking,C.和Wood,C.M.2009.TheeffectofpostprandialchangesinpHalongthegastrointestinaltractonthedistributionofionsbetweenthesolidandfluidphasesofthechymeinrainbowtrout.AquacultureNutrition,第15卷,第3期,第282-296页)。在饲喂后增加的pH值维持八个小时。大多数蛋白质因胃中的HCl和胃蛋白酶的作用而降解。在胃中加工之后，溶解的营养物和部分消化的饲料的混合物传送至幽门盲囊中。幽门盲囊构成一个区室，在所述区室中其他蛋白水解酶，如胰蛋白酶、糜蛋白酶以及氨基肽酶完成肽水解。熟知在幽门区中大部分蛋白质以游离氨基酸和短肽的形式被吸收至血流中。当酸性食糜到达近端肠时，它被胆汁和胰液中的碳酸氢盐(HCO3-)快速中和。Bucking和Wood(2009)在空腹鱼的整个肠道部分中观测到8.2的平均pH值。在饲喂之后，在近端和中间肠中pH值降至7.5，而在远端部分中它几乎保持不变。然而，在饲喂之后的时间内在肠中pH值再次增加，在八小时之后达到其最高值。在此时，在整个肠道中pH值可超过8.5，并且朝向远端部分有增加趋势。尽管在前肠和中肠中蛋白水解环境恶劣，但一些蛋白质一直来到远端肠，在其中它们可被吸收。远端肠被视为是包括口服疫苗中所用的抗原的大肽的最重要的吸收位置。因此，重要的是，要向鱼类施用的诸如蛋白质等大分子药剂实际上到达肠的远端部分以获得其高效吸收。为防止大分子生物活性药物在胃中分解，典型地例如通过封装于适合的聚合物中来使其与口腔递送系统相关联。递送药剂的另一挑战为饲料材料穿过肉食性鱼类的整个消化系统的时间可能非常短。运送时间取决于摄食量、饲料组成以及结构，并且它可为饲料摄入之后5至35小时的任何时间。因此，适合递送药剂的正确选择为极其重要的。口腔递送系统的适合性的重要特征为递送药剂适当溶解以在肠道系统中在适当的时间和位置释放生物活性组合物。交联的海藻酸盐为聚合物，所述聚合物典型地用于口腔递送系统中。海藻酸盐的交联性质形成包括挤出与乳液工艺的各种封装技术的基础。可使用多种已知交键剂来交联海藻酸盐。最常用的交联剂为Ca2+。可将多种产品(营养物、药物以及疫苗)合并至海藻酸盐基质中以避免由低pH值和蛋白水解酶引起的破坏。海藻酸盐为从存在于全球沿岸水域中的诸如泡叶藻(Ascophyllumnodosum)、公牛藻属(Durvillaeasp.)、昆布属(Eckloniasp.)、海带属(Laminariasp.)、巨藻属(Lessoniasp.)、马尾藻属(Sargassumsp.)以及巨藻(Macrocystispyrifera)等褐藻分离的多糖。海洋海藻酸盐由两种形式的糖醛酸组成：甘露糖醛酸(M)和古罗糖醛酸(guluronic)(G)。两小段邻近聚合物链可通过与糖醛酸中的羧基的相互作用与多价阳离子(例如Ca2+或Ba2+)交联，这引起凝胶网络的形成。所得交联海藻酸盐在宿主组织内具有优良生物相容性并且能够以可控方式生物降解。典型地在交联过程中特别是通过封装至小海藻酸盐珠粒中将用于口腔递送的生物活性剂封装或包埋于海藻酸盐中。交联的海藻酸盐珠粒典型地在低pH值下为稳定的，而在较高pH值下溶解。因此，在珠粒已穿过胃部的蛋白水解和酸性环境之后，在肠(碱性条件)中发生更快的从海藻酸盐珠粒释放。这些属性使得海藻酸盐为在人类和哺乳动物中以口腔递送系统形式使用的有效化合物。迄今为止进行的大部分研究集中于在与人类消化系统相关的条件下(诸如pH1.1-2.0和pH6.8-7.4，在37℃的温度下)溶解海藻酸盐基质。正如前面提到的那样，可见pH＞2.7在鲑鱼的胃中为最常见的。同时，在肠道部分中pH＞7.5为普遍的，不过pH＞8.5也不是反常条件。此外，与诸如哺乳动物等恒温有机体相比，在变温动物中消化过程中的肠道传送速率和温度条件非常不同。作为实例，在养殖大西洋鲑的挪威海水中，冬季温度可低于4℃，而夏季温度在最极端情况下可超过18℃。通常已知的海藻酸盐基质不适合用于将生物活性剂递送至具有短肠的动物的较低位胃肠道或不高效。通常已知的口腔递送系统的主要缺点包括在长度有限的肠道系统中海藻酸盐不完全或不充分溶解。在典型地具有短肠的偏向于动物材料的有胃鱼、肉食性鱼以及杂食性鱼中尤其是这样，诸如鲑鱼、鲈鱼、鳊鱼、鳕鱼、大比目鱼、大菱鲆、鲆鲽鱼、巨鲶属以及石斑鱼。归因于其短肠，饲料材料的滞留时间以及用于释放和吸收活性成分的时间窗相当有限。因此，本专利技术的客观技术问题为提供一种媒介物，用于将生物活性剂，特别是大分子药物和治疗性蛋白质口腔递送至动物的肠。具体地说，本专利技术具有提供特别是用于生活在冷水中的物种的快速溶解和非温度依赖性口腔递送系统的目标。更具体地说，本专利技术具有提供用于鱼类，特别是用于具有胃和短肠道的鱼类的口腔递送系统的目标。此外，本专利技术具有提供用于有胃鱼、肉食性鱼以及杂食性鱼，并且特别是用于诸如鲑鱼等冷水鱼的口腔递送系统的目标。本专利技术的另一目标在于提供一种口腔递送系统，所述口腔递送系统防止生物活性剂在胃中发生酸降解和蛋白水解降解并且然后在肠道区本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含海藻酸乙二铵和至少一种生物活性剂的口腔递送系统，所述口腔递送系统用于在治疗性和/或预防性处理中使用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.03 GB 1509608.4;2015.06.03 NO 201507151.一种包含海藻酸乙二铵和至少一种生物活性剂的口腔递送系统，所述口腔递送系统用于在治疗性和/或预防性处理中使用。2.根据权利要求1所述的口腔递送系统，其中所述生物活性剂封装或包埋于所述海藻酸乙二铵中。3.根据权利要求1或2所述的口腔递送系统，其用于递送选自由以下项组成的组的生物活性剂：蛋白质、肽、疫苗、抗体、抗原、激素、酶、免疫刺激剂、药物、益生菌、益生元、多核苷酸、核苷酸以及氨基酸。4.根据权利要求1至3中任一项所述的口腔递送系统，其用于具有包含肠和胃的胃肠道的冷血动物，优选用于冷水生物，更优选用于鱼类。5.根据权利要求1至4中任一项所述的口腔递送系统，其用于选自由杂食性和肉食性物种组成的组，优选选自冷水鱼物种的鱼类物种。6.根据权利要求1至4中任一项所述的口腔递送系统，其用于有胃鱼，更优选用于具有短肠道的鱼，最优选用于选自由以下项组成的组的物种：鲑鱼、鲈鱼、鳊鱼、鳕鱼、大比目鱼、大菱鲆、鲆鲽鱼、石斑鱼、金枪鱼、罗非鱼以及巨鲶属。7.一种海藻酸乙二铵，所述海藻酸乙二铵在治疗性和/或预防性处理中以口腔递送系统形式使用。8.根据权利要求7所述的海藻酸乙二铵，其用于鱼类，优选用于杂食性或肉食性物种。9.根据权利要求8所述的海藻酸乙二铵，其用于冷水鱼。10.根据权利要求7所述的海藻酸乙二铵，其中所述海藻酸盐基质呈粒子形式，优选呈珠粒形式，并且最优选呈球形珠粒形式。11.根据权利要求7所述的海藻酸乙二铵珠粒，其中平均粒度在1μm至10mm范围内，优选在300μm至2000μm范围内。12.根据权利要求7所述的海藻酸乙二铵珠粒，其中平均粒度不超过300μm，优选不超过200μm，更优选不超过100μm并且最优选不超过25μm。13.一种功能性饲料，所述功能性饲料包含封装或包埋于海藻酸乙二铵中的至少一种生物活性剂。14.根据权利要求13所述的功能性饲料，其中所述海藻酸乙二铵被成形成粒子形式，优选珠粒形式并且最优选呈球形珠粒形式。15.根据权利要求14所述的功能性饲料，其中所述海藻酸盐珠...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·沃兹沃斯，G·克拉里克，S·N·贾亚辛赫，
申请(专利权)人：EWOS创新股份有限公司，
类型：发明
国别省市：挪威,NO