一种高纯度舒更葡糖钠及其中间体的制备及纯化方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度舒更葡糖钠及其中间体的制备方法。采用卤代γ‑环糊精和3‑巯基丙酸甲酯在三苯基膦存在下反应生成舒更葡糖酸甲酯，加入三苯基膦有效抑制了“二硫”杂质的产生，有效提高了舒更葡糖酸甲酯的纯度。在舒更葡糖钠的精制过程，也加入三苯基膦，有效抑制了“二硫”、“亚砜”等氧化杂质的产生。所得舒更葡糖钠只需要简单重结晶即可得到高纯度舒更葡糖钠。本生产工艺避免了超滤、柱层析等繁琐纯化手段，特别适合工业化放大生产。

Preparation and purification of high purity sodium gluconate and its intermediates

The invention discloses a preparation method of high purity sodium gluconate and its intermediates. The reaction of halogenated cyclodextrin and 3 methyl mercaptopropionate in the presence of three phenyl phosphine to produce glucosate methyl ester, the addition of three phenyl phosphine effectively inhibit the production of \two sulfur\ impurities, and effectively improve the purity of sulbactax methyl ester. In the refining process of sodium gluconate, three phenyl phosphine was added to effectively inhibit the production of oxidation impurities such as \two sulfur\ and \sulfoxide\. The sodium sultgluconate sodium obtained by high purity can only be obtained by simple recrystallization. The production process avoids the tedious purification methods such as ultrafiltration and column chromatography, and is especially suitable for industrial scale production.

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度舒更葡糖钠及其中间体的制备及纯化方法
本专利技术涉及一种高纯度舒更葡糖钠及其中间体的制备及纯化方法。
技术介绍
舒更葡糖钠（SugammadexSodium）是一种经修饰的γ-环糊精，在结构上属于环糊精类（CD）超分子家族。CDs可与各种药物分子形成包合络合物。舒更葡糖钠可以选择性的结合神经肌肉阻滞药物，以极高的亲和力特异性结合罗库溴铵和维库溴铵，在血浆中形成复合物，进而降低在神经肌肉接头处与烟碱受体相结合的神经肌肉阻滞药物的数量，由此拮抗由罗库溴铵或维库溴铵诱导的神经肌肉阻滞。使用CDs作为NMBA拮抗剂的优点是CDs一般极易溶于水、而不具有直接内在生物活性。本品由荷兰欧加农股份有限公司研发，于2008年7月获得欧盟批准上市，2010年1月在日本获准上市，目前已在全球73个国家和地区获准上市，所用商品名：Bridion®、Bridan®，规格为2ml：200mg和5ml：500mg，适应症：拮抗罗库溴铵或维库溴铵引起的神经肌肉阻滞。在儿童和青少年（2-17岁）中，仅推荐本品常规用于拮抗罗库溴铵引起的神经肌肉阻滞。关于舒更葡糖铀的合成技术主要是AkzoNobel公司的专利(WO-0140316)的技术，其合成路线如下：该路线以γ-环糊精为原料，在N，N-二甲基甲酰胺中，先与三苯基膦，碘，N,N-二甲基甲酰胺发生Vilsmeier-Hack反应，再和3-巯基丙酸发生取代反应生成舒更葡糖钠。但是该路线用到氢化钠等易燃易爆品，工业放大生产存在安全隐患，另外，用该路线生产的舒更葡糖钠相关杂质含量很高，由于杂质结构和舒更葡糖钠结构极其类似，通过常规的精制手段，很难得到药用级高纯度的产品，最终产品必须经过透析或者葡聚糖凝胶柱进行纯化。生产规模受到限制，生产成本很高，不适于工业化放大生产。Adam,JuliaM.;Bennett,D.等在文献JournalofMedicinalChemistry(2002),45(9),1806-1816.公开了舒更葡糖钠的另一条合成路线：这条路线是溴代γ-环糊精和3-巯基丙酸甲酯反应制得舒更葡糖酸甲酯，舒更葡糖酸甲酯再在氢氧化钠水溶液中水解生成舒更葡糖钠。这条路线虽然避免了使用氢化钠等易爆化学品，但在硫醚化反应中仍生成大约20%含量的杂质（其中一个主要杂质是式Ⅲ杂质），这些杂质进一步水解，最终制得的舒更葡糖钠纯度只有80%左右。
技术实现思路
为了寻求一条生成杂质含量少、产品纯度高，收率高、成本低，真正适合于工业化放大生产的舒更葡糖钠合成工艺，经深入研究，我们专利技术了适用于工业化生产的舒更葡糖钠及其中间体的制备及纯化方法。本专利技术旨在提供一种操作简单、产品收率高、纯度高、环保无污染，成本低，特别适用于工业化放大生产的舒更葡糖钠及其中间体的制备及纯化方法。本专利技术的技术方案如下：一种式Ⅱ的舒更葡糖钠中间体的制备方法，以卤代γ-环糊精和3-巯基丙酸甲酯在三苯基膦存在下在有机溶剂中，以无机碱催化进行反应。Ⅱ一种舒更葡糖钠中间体（式Ⅱ化合物）的制备方法包括：（A）在惰性气体保护下，将卤代γ-环糊精，3-巯基丙酸甲酯加入到N,N-二甲基甲酰胺中；（B）加入无机碱和三苯基膦，于0~100℃反应；（C）将步骤（B）中的反应液降温，倒入冷水中，析出固体，过滤，水洗，甲醇洗涤得到式Ⅱ化合物。本方案中优选的，步骤（B）中的三苯基膦的量可以是0.001~10当量，优选为0.1~1当量，反应温度于0~100℃反应，优选为20-60℃反应；上述的制备方法，在反应过程加入了三苯基膦，有效抑制了“二硫”杂质的产生。“二硫”杂质结构式见式Ⅲ。Ⅲ本专利技术还公开了一种式Ⅱ舒更葡糖钠中间体的纯化方法，具体步骤如下：（A）将含有部分式Ⅲ二硫杂质的式Ⅱ舒更葡糖钠中间体溶于N,N-二甲基甲酰胺中；（B）加入0.1-1当量的三苯基膦，加热条件下，加入有机溶剂结晶。本专利技术特点在于在重结晶过程加入了三苯基膦，将式Ⅲ杂质还原为容易结晶除去的式Ⅳ杂质。本方案中优选的，步骤（B）中三苯基膦的量可以是0.001~50当量，优选为0.1~1当量，进一步优选0.1~0.3当量；用于结晶的溶剂选自甲醇、丙酮，进一步优选甲醇。Ⅳ本专利技术还公开了一种舒更葡糖钠的合成与精制方法，以舒更葡糖酸甲酯在氢氧化钠水溶液中水解得粗品，粗品在三苯基膦存在下重结晶精制，取得高纯度舒更葡糖钠。具体步骤如下：（A）将式Ⅱ舒更葡糖中间体加入到氢氧化钠水溶液中，搅拌水解；（B）在步骤（A）的反应液中加入甲醇结晶，得到舒更葡糖钠粗品；（C）在惰性气体保护下，将水与有机溶剂的混合溶剂混溶，加入0.1-1当量的三苯基膦溶解；（D）在惰性气体保护下，将步骤（B）中得到的舒更葡糖钠粗品溶解于步骤（C）的混合液中，加入有机溶剂，于40-100℃结晶。本方案中，步骤（C）加入三苯基膦的优势在于避免了氧化杂质Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ的产生。ⅤⅥⅦ本方案中优选的，步骤（C）与水混溶的有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、二甲基亚砜、乙腈、丙酮，或者以上有机溶剂的任意组合。进一步优选N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜。本方案中优选的，步骤（D）用于结晶的有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、二甲基亚砜、乙腈、丙酮，或者以上有机溶剂的任意组合。进一步优选N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜。本方案中优选的，所述的制备方法，其特征在于，步骤（D）结晶温度可选0~150℃，优选40~100℃。进一步优选60~80℃。本专利技术与现有技术比较具有以下有益效果：本专利技术提供了一种高纯度、高收率舒更葡糖钠中间体舒更葡糖酸甲酯的合成方法。以这样的中间体制备的舒更葡糖钠粗品，经
技术实现思路
的纯化方法，制得的舒更葡糖钠成品具有高收率、高纯度的特点，特别适用于工业化放大生产。附图说明图1为舒更葡糖酸甲酯色谱图；图2为舒更葡糖钠色谱图；图3为舒更葡糖钠中间体结构式；图4为二硫结构式。具体实施方式下面具体实施例，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。其中，图1为舒更葡糖酸甲酯色谱图，其中8.069min为七取代物，20.235为八取代物，总杂约3.4%；图2为舒更葡糖钠色谱图，其中21.607min为七取代物，32.261min为八取代物，总杂为0.62%。本专利技术公开的一种舒更葡糖钠中间体的制备方法，结构式见式Ⅱ，以卤代γ-环糊精和3-巯基丙酸甲酯加入三苯基膦存在下的有机溶剂中，以无机碱催化进行反应。具体方法包括：（A）在惰性气体保护下，将卤代γ-环糊精，3-巯基丙酸甲酯加入到N,N-二甲基甲酰胺中；（B）加入无机碱和0.1-1当量的三苯基膦，于20-60℃反应；（C）将步骤（B）中的反应液降温，倒入冷水中，析出固体，过滤，水洗，甲醇洗涤得到式Ⅱ化合物。Ⅱ其中，步骤（A）所述的卤代γ-环糊精包括6-全脱氧-全卤代--γ-环糊精。进一步的，所述的卤代γ-环糊精包括6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精、6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精、6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精；所述步骤（B）的无机碱包括碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠。本方案在反应过程加入了三苯基膦，有效抑制了“二硫”杂质的产生。“二硫”杂质结构式见式Ⅲ。实施例1舒更葡糖酸甲酯的合成取662克3-巯基丙酸甲酯，加入3000mlN,N-二甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种舒更葡糖钠中间体的制备方法，结构式见式Ⅱ，其特征是，以卤代γ‑环糊精和3‑巯基丙酸甲酯加入三苯基膦存在下的有机溶剂中，以无机碱催化进行反应。

【技术特征摘要】
1.一种舒更葡糖钠中间体的制备方法，结构式见式Ⅱ，其特征是，以卤代γ-环糊精和3-巯基丙酸甲酯加入三苯基膦存在下的有机溶剂中，以无机碱催化进行反应。Ⅱ2.根据权利要求1所述的一种舒更葡糖钠中间体的制备方法，其特征是，所述方法包括：在惰性气体保护下，将卤代γ-环糊精，3-巯基丙酸甲酯加入到N,N-二甲基甲酰胺中；加入无机碱和0.1-1当量的三苯基膦，于20-60℃反应；将步骤（B）中的反应液降温，倒入冷水中，析出固体，过滤，水洗，甲醇洗涤得到式Ⅱ化合物。3.根据权利要求2所述的一种舒更葡糖钠中间体的制备方法，其特征是，步骤（A）所述的卤代γ-环糊精包括6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精、6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精、6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精。4.根据权利要求2所述的一种舒更葡糖钠中间体的制备方法，其特征是，所述步骤（B）的无机碱包括碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠。5.一种舒更葡糖钠中间体的纯化方法，其特征是，所述方法包括：将含有部分式Ⅲ二硫杂质的式Ⅱ舒更葡糖钠中间体溶于N,N-二甲基甲酰胺中；加入0.1-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：盛遵田，
申请(专利权)人：山东达冠医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37