一种含1-茚酮骨架螺环类化合物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种含1‑茚酮骨架螺环类化合物的合成方法，该方法以芳香羧酸和α，β‑不饱和酮为原料，对伞花烃二氯化钌二聚体、五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体、二(六氟锑酸)三乙腈(五甲基环戊二烯基)铑中任意一种为催化剂，无水乙酸锰、乙酸锰四水合物、无水乙酸锌、二水合乙酸锌中任意一种为添加剂，一步法合成了含1‑茚酮骨架螺环类化合物。反应经历了芳香羧酸邻位C‑H键和α，β‑不饱和酮的共轭加成反应、分子内脱水环化、与第二分子α，β‑不饱和酮的迈克尔加成、分子内羟醛缩合等四步反应。本发明专利技术具有原料廉价易得、高效、原子利用率高、反应操作简单、一步法构建四个新C‑C键等特点。

A synthetic method of spiro compounds containing 1- ketones

The invention discloses a method for the synthesis of 1 acetone cytoskeleton compounds, in which aromatic carboxylic acids and alpha, beta unsaturated ketones are used as raw materials to catalyse any kind of Ru two polymer, five methyl cyclopentadienyl rhodium two polymer, two (six fluoro antimonic acid) three acetonitrile (five methyl cyclopentadienyl) rhodium. In one step, any of the additives, including manganese acetate, manganese acetate anhydrous acetate, manganese acetate four hydrate, anhydrous zinc acetate, and two hydrated zinc acetate, has been synthesized by one step method, which contains 1 skeletons of hydranone. The reaction experienced the four step reaction of the conjugated addition reaction of the aromatic carboxylic acid adjacent C and alpha, the conjugated addition reaction of the beta unsaturated ketone, the intramolecular dehydration cyclization, the second molecule alpha, the Michael addition of the beta unsaturated ketone, the intramolecular aldol condensation and so on. The invention has the advantages of cheap and easy to obtain materials, high efficiency, high atomic utilization rate, simple reaction operation, and one step construction of four new C C bonds.

【技术实现步骤摘要】
一种含1-茚酮骨架螺环类化合物的合成方法
本专利技术属于螺环的合成
，具体涉及一种含1-茚酮骨架螺环类化合物的合成方法。
技术介绍
螺环骨架具有独特的结构特点，而广泛存在于生物分子和天然产物合成中(Chem.Soc.Rev.2012,41,1060-1074；Eur.J.Org.Chem.2012,1935-1944；Org.Chem.Front.2015,2849-2858；ACSCatal.2013,3,540-553)。很多具有螺环骨架的化合物在临床应用上表现出良好的生物活性，如抗菌、抗精神病、抗肿瘤等(J.Med.Chem.1996,39,4044-4057；Med.Chem.Lett.2007,17,266-271；Synthesis-Stuttgart.2013,45,1909-1930；J.Med.Chem.2009,52,6936-6940)。作为多功能的中间体，螺环也被用于配体和催化剂的合成中。传统上螺环的构筑通过多步法，如1-茚酮和甲醛先进行缩合反应、继而和乙酰基丙二烯反应，可得到含1-茚酮骨架螺环类化合物(TetrahedronLett.2013,54,4425-4428)。从1-茚酮出发，和丙烯酸酯经过迈克尔缩合、迪克曼缩合，也可以合成含1-茚酮骨架螺环类化合物(HelvChimActa1995,78,857-865)。但这些方法均存在原料不易得、总收率低、后处理复杂等缺点。近年来，过渡金属催化导向基辅助的碳氢键活化的多米诺反应，为复杂环状化合物的合成提供了一条新途径(Org.Lett.2017,19,4367–4370)。这种方法具有操作简单、原料易得、高效的特点。但将此策略应用于1-茚酮骨架螺环类化合物的合成中未见文献报道。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述反应体系存在的不足，提供一种原料易得、操作简单，一步一锅法构建含1-茚酮骨架螺环类化合物的方法。解决上述技术问题采用的技术方案是：以对伞花烃二氯化钌二聚体、五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体、二(六氟锑酸)三乙腈(五甲基环戊二烯基)铑中任意一种为催化剂，无水乙酸锰、乙酸锰四水合物、无水乙酸锌、二水合乙酸锌中任意一种为添加剂，将式Ⅰ所示的芳香羧酸与式Ⅱ所示的α,β-不饱和酮类化合物溶于有机溶剂中，在惰性气体保护下140～170℃搅拌反应，得到式Ⅲ所示的含1-茚酮骨架螺环类化合物，其反应式如下所示：式中R1、R2、R3、R4各自独立代表H、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤素、苯基、C1～C3烷基取代苯基、C1～C3烷氧基取代苯基、苄基、苯乙基、苯氧基中的任意一种，R5代表H或C1～C6烷基。上述的R1、R2、R3、R4优选各自独立的代表H、甲基、乙基、甲氧基、苯基、苯甲基、苯乙基、F、Cl、Br、I、苯氧基中的任意一种，R5优选H或C1～C3烷基。上述制备方法中，芳香羧酸与α,β-不饱和酮类化合物的摩尔比为1:2～3.5，优选芳香羧酸与α,β-不饱和酮类化合物的摩尔比为1:2.5。上述制备方法中，催化剂的加入量为芳香羧酸摩尔量的3％～10％，优选催化剂的加入量为芳香羧酸摩尔量的5％。上述制备方法中，添加剂的加入量为芳香羧酸摩尔量25％～150％，优选添加剂的加入量为芳香羧酸摩尔量的75％。上述制备方法中，更进一步优选在惰性气体保护下150℃反应12～36小时。上述的有机溶剂优选乙腈、邻二甲苯、间二甲苯、特戊醇、氯苯、1,2-二氯乙烷、乙二醇二乙醚中的任意一种。本专利技术以芳香羧酸和α,β-不饱和酮为原料，一步一锅法构建了含1-茚酮骨架螺环类化合物，反应经历了芳香羧酸邻位C-H键和α,β-不饱和酮的共轭加成反应、分子内脱水环化、与第二分子α,β-不饱和酮的迈克尔加成、分子内羟醛缩合等四步反应。本专利技术具有原料廉价易得、高效、原子利用率高、反应操作简单、一步法构建四个新C-C键等特点。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术进一步详细说明，但本专利技术的保护范围不仅限于以下这些实施例。实施例1在10mL耐压反应管中加入13.6mg(0.1mmol)邻甲基苯甲酸、25μL(0.25mmol)1-戊烯-3-酮、3.1mg(0.0050mmol)对伞花烃二氯化钌二聚体、13.0mg(0.0750mmol)无水乙酸锰、0.6mL乙腈，在氩气保护下150℃搅拌反应20小时，反应结束后冷却至室温，利用柱层析硅胶柱过滤，除去催化剂以及一些不溶性盐，利用薄层色谱分离，得到结构式如下的含1-茚酮骨架螺环类化合物：其收率为62％，结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm]＝7.41(t,J＝7.5Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝7.4Hz,1H),3.65(d,J＝17.0Hz,1H),2.88–2.76(m,2H),2.58(s,3H),2.42–2.25(m,4H),2.11–2.02(m,1H),1.79(s,3H),1.13(t,J＝7.6Hz,3H)。13CNMR(100MHz,CDCl3):δ[ppm]＝205.2,197.0,161.3,153.8,139.6,134.2,132.6,129.4,129.2,123.6,59.6,37.6,31.4,28.4,26.7,18.3,11.7,10.8。HRMS(ESI)m/z:C18H20O2,[M+H]+,理论值269.1542,实际值269.1540。实施例2将实施例1中所用的邻甲基苯甲酸用等摩尔量的邻乙基苯甲酸替换，其他步骤同实施例1相同，得到结构式如下的含1-茚酮骨架螺环类化合物：其收率为58％，结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm]＝7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.25(d,J＝6.7Hz,1H),7.13(d,J＝7.5Hz,1H),3.66(d,J＝16.9Hz,1H),3.03(qd,J＝7.3,2.3Hz,2H),2.83(d,J＝17.0Hz,2H),2.41–2.25(m,4H),2.12–2.01(m,1H),1.80(s,3H),1.19(t,J＝7.5Hz,3H),1.13(t,J＝7.6Hz,3H)。13CNMR(100MHz,CDCl3):δ[ppm]＝204.9,197.1,161.3,153.9,146.0,134.4,132.0,129.3,127.6,123.7,59.6,37.6,31.5,28.4,26.7,24.8,14.7,11.7,10.8。HRMS(ESI)m/z:C19H22O2,[M+Na]+,理论值305.1517；实测值305.1506。实施例3将实施例1中所用的邻甲基苯甲酸用等摩尔量的2,3-二甲基苯甲酸替换，其他步骤同实施例1相同，得到结构式如下的含1-茚酮骨架螺环类化合物：其收率为61％，结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm]＝7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.15(d,J＝7.7Hz,1H),3.57(d,J＝16.8Hz,1H),2.85–2.77(m,2H),2.55(s,3H),2.40–2.31(m,4H),2.28(s,3H),2.09–2.01(m,1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含1‑茚酮骨架螺环类化合物的合成方法，其特征在于：以对伞花烃二氯化钌二聚体、五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体、二(六氟锑酸)三乙腈(五甲基环戊二烯基)铑中任意一种为催化剂，无水乙酸锰、乙酸锰四水合物、无水乙酸锌、二水合乙酸锌中任意一种为添加剂，将式Ⅰ所示的芳香羧酸与式Ⅱ所示的α,β‑不饱和酮类化合物溶于有机溶剂中，在惰性气体保护下140～170℃搅拌反应，得到式Ⅲ所示的含1‑茚酮骨架螺环类化合物；

【技术特征摘要】
1.一种含1-茚酮骨架螺环类化合物的合成方法，其特征在于：以对伞花烃二氯化钌二聚体、五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体、二(六氟锑酸)三乙腈(五甲基环戊二烯基)铑中任意一种为催化剂，无水乙酸锰、乙酸锰四水合物、无水乙酸锌、二水合乙酸锌中任意一种为添加剂，将式Ⅰ所示的芳香羧酸与式Ⅱ所示的α,β-不饱和酮类化合物溶于有机溶剂中，在惰性气体保护下140～170℃搅拌反应，得到式Ⅲ所示的含1-茚酮骨架螺环类化合物；式中R1、R2、R3、R4各自独立代表H、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤素、苯基、C1～C3烷基取代苯基、C1～C3烷氧基取代苯基、苄基、苯乙基、苯氧基中的任意一种，R5代表H或C1～C6烷基。2.根据权利要求1所述的含1-茚酮骨架螺环类化合物的合成方法，其特征在于：所述的R1、R2、R3、R4各自独立代表H、甲基、乙基、甲氧基、苯基、苯甲基、苯乙基、F、Cl、Br、I、苯氧基中的任意一种，R5代表H或C1～C3烷基。3.根据权利要求1或2所述的含1-茚酮骨架螺环类化合物的合成方法，其特征在于：所述的芳香羧酸与α,β-不饱和酮类化合物的摩尔...

【专利技术属性】
技术研发人员：石先莹，王嘉妮，陈思琪，张子楠，韩文静，
申请(专利权)人：陕西师范大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61