含半乳甘露聚糖聚合物和硼酸盐的眼用组合物制造技术

本发明专利技术涉及含胶凝化量的半乳甘露聚糖多糖与硼酸盐结合的眼用组合物。该组合物一经滴入眼内就会胶凝化或部分胶凝化。本发明专利技术还公开了眼用组合物用于眼局部给药的方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及使用辅料的眼局部给药用组合物。本专利技术尤其涉及包含半乳甘露聚糖聚合物和硼酸盐相结合的药用组合物以及将药用活性剂向患者进行可控给药的方法，其中该药用组合物以液态滴入眼内时会增稠而形成凝胶。这种由液态向凝胶的转变主要是由于pH值和离子浓度的改变而引起的。已有眼局部给药用组合物的形态包括液剂、软膏剂、凝胶剂和植放剂。向眼内滴加的含药用活性物质的液态组合物，虽具有易于给药的优点，但由于在给药时部分药液常会因眨眼而被挤出来，或者因流入鼻道而被排出，因而滴加剂量不一定总是准确的。软膏或凝胶在眼内停留时间要比液体长一些，因此可达到较准确的给药量，但常会影响患者的视线。眼植放剂(包括可生物腐蚀的和非生物腐蚀的)也是可商购到的，但不是经常采用的给药方式。然而，眼植放剂的制备工艺较复杂，而且也会让使用者感到不舒服。有关非生物腐蚀的眼植放剂的另一问题是使用后还必须将其取出来。美国专利4136173(Pramoda等人)和4136177(Lin等人)公开了包含黄原胶和刺槐豆胶的能以液态给药并在滴入眼内时形成凝胶的治疗用组合物。这些公开内容介绍了液态向凝胶态转变与pH值改变相关的机理。对pH值敏感的凝胶(如卡波姆胶、黄原胶、gellan以及上述专利公开的凝胶)必须在它们的酸基团的pKa值或低于pKa值(通常在pH值约2-5)条件下进行配制。然而，在低pH值下配制的组合物会对眼睛有刺激作用。美国专利4861760(Mazuel等人)公开了含有gellan胶的眼用组合物，该组合物在给药时呈非凝胶状态的液态，但当滴入眼内时，由于离子浓度的改变而会变成凝胶状。这些系统并没有使用小的交联分子，而是由于离子所处环境改变引起本身交联而具有凝胶特征的。美国专利5082579、5144590和5160643公开了以多糖与硼酸盐交联形成的凝胶作为油井压裂液的内容。这些专利介绍了硼酸盐和多糖在工业油井钻井方面的用途。现今使用的眼用胶凝化液态系统存在若干缺点。例如，天然聚合物如黄原胶因来源不同和/或加工过程中生产控制条件的限制会产生许多不确定因素的缺点。这些不确定因素会使该化合物的性能(如可变的凝胶化特征)发生明显的不希望有的变化。热胶凝化系统如聚环氧乙烷/聚环氧丙烷嵌段共聚物(“PEO/PPO”)为了形成凝胶而要失水，因此会形成不透明的凝胶。聚乙烯醇(“PVA”)-硼酸盐结合的胶凝化系统需要在低pH值下配制，因此当滴入眼内时会对眼睛产生刺激作用。其它的胶凝化系统存在粘度、再水化以及与高压灭菌有关的浊点不稳定的问题。美国专利4255415(Sukhbir等人)已经公开了与硼酸盐交联的聚乙烯醇。这些组合物是预形成凝胶，因而是难以分散的。WIPO公开WO94/10976(Goldenberg等人)公开了一种经过液态/凝胶转变的低pH值PVA-硼酸盐给药系统。但是，该系统只有有限的胶凝作用，并只有在随所用PVA的分子量而定的某些PVA浓度下才能发生胶凝作用的缺点。此外，由于交联位置是没有限制的，在添加碱时引起严重的局部胶凝作用已经制约了其生产，因此，为了克服这一缺点，在该组合物中已添加了聚乙烯吡咯烷酮。本专利技术的新颖胶凝化系统没有上述局限性。本专利技术概述本专利技术涉及包含半乳甘露聚糖聚合物和硼酸盐化合物的向眼内给药时能控制给药剂量的眼局部给药用组合物。本专利技术基于一种包含半乳甘露聚糖多糖和硼酸盐交联剂的、当pH值和离子浓度增高时会形成凝胶的新胶凝化系统。在本专利技术的新系统中，硼酸双二醇酯与多糖的糖部分中顺式二醇基团相交联。该组合物是以液态或部分胶凝化液态(下文称为“液态”)给药的，当组合物滴入眼内时会增稠而形成凝胶。或者，该组合物可不含药用活性物质，以便在治疗如干燥性眼疾时用作眼润滑或补充泪液。本专利技术的半乳甘露聚糖-硼酸盐胶凝化系统较其它胶凝化系统有若干优点。其中之一是，本专利技术组合物是透明的溶液，而且生成的凝胶也是清沏透明的。虽然其它胶凝化系统在给药时可变成不透明或混浊的凝胶，但本专利技术清沏透明的凝胶可使被治疗的眼睛有更清晰的视线。本专利技术组合物可在微酸性至中性pH值下进行配制，而且只需要较小的pH值变化(即约0.5至1.0pH值单位)就可激活胶凝作用。这一性质可使因接触酸性而引起对眼的刺激作用的可能性降至最低，而在使用其它需要pH值改变约2.4-约4.4pH值单位(即在pH值约3-5下进行配制)的对pH值敏感的系统时是会对眼产生刺激作用的。半乳甘露聚糖聚合物也是热稳定的，甚至在高压灭菌条件下也不会出现浊点。因此，对于本专利技术含半乳甘露聚糖聚合物的组合物来说，不存在象PVA和卡波姆聚合物系统那样会因按比例放大成批生产时发生粘度和再水化的问题。半乳甘露聚糖多糖是非离子型的，而且在酸性至中性pH值下与硼酸盐相结合基本上也是非离子型的。因此，该聚合物系统完全是与阴离子型、中性和阳离子型药物相容的。此外，该聚合物的存在不会损害防腐剂的防腐效果。一般来说，氯苄烷铵或其它阳离子防腐剂与阴离子聚合物(如gellan和鹿角菜胶)是相容的，因此，这些系统中可允许有过量的防腐剂。提高防腐剂浓度也会增加该组合物的刺激性和毒性。本专利技术的半乳甘露聚糖-硼酸盐胶凝化系统还具有其它优点半乳甘露聚糖聚合物分子量较低，因此容易制备和按比例放大生产；半乳甘露聚糖聚合物也是容易买到的，并已用于食品和个人保健品中，因而可认为这种聚合物是安全的。此外，本专利技术的半乳甘露聚糖-硼酸盐胶凝化组合物的胶凝化特征的可控性或可操作性与先有技术体系相比是较简单的。其它的单聚合物系统，如离聚物(如gellan胶和鹿角菜胶)及热凝胶(如poloxamine和泊洛沙姆)的胶凝化性质通常是与聚合物的分子量和聚合物中官能基团的数目有关的。因此，为了改变那些先有技术系统的凝胶点或胶凝度，就需要改性基体聚合物-强化胶凝活性(laborintensive activity)。与此不同的是，对本专利技术来说，为了将组合物调整至符合指定的要求，只要调整本专利技术组合物中硼酸盐与半乳甘露聚糖之比，就可得到具有各种不同胶凝化特征的组合物(见附图说明图1和2)。此外，如图3所示，本专利技术的半乳甘露聚糖(如瓜耳胶)具有极好的胶凝化稠度和再现性，尽管半乳甘露聚糖的来源和类型是不同的。本专利技术组合物还有其它优点本专利技术的半乳甘露聚糖聚合物和硼酸盐交联剂组合物呈液态，因此是易分散的。如美国专利4861760(Mazuel等人)公开的某些凝胶化系统(如gellan胶)是有触变性的，因而可能需要对它们进行震荡以增加流动性和使其易于分散。本专利技术组合物中所含的半乳甘露聚糖浓度(约0.2-0.5％)较某些需要浓度高的热胶凝化系统(如PEO/PPO嵌段共聚物)低。低浓度胶凝化聚合物与高浓度系统相比毒性低、易于防止微生物污染。本专利技术方法涉及本专利技术的含半乳甘露聚糖-硼酸盐组合物的局部给药方法。本专利技术还涉及对半乳甘露聚糖进行高压蒸汽灭菌的消毒方法。附图的简要说明图1图示说明了在硼酸盐存在下，不同浓度瓜耳胶的胶凝化特征与pH值的关系。图2图示说明了在瓜耳胶存在下，不同浓度硼酸盐的胶凝化特征与pH值的关系。图3图示说明了三种不同类型/来源的瓜耳胶的凝胶化特征的均一性。本专利技术的详细说明本专利技术涉及包含一种或多种半乳甘露聚糖多糖和一种或多种硼酸盐化合物的眼用组合物。本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含一种或多种半乳甘露聚糖和一种或多种硼酸盐化合物的眼局部给药用组合物，其中组合物中的半乳甘露聚糖和硼酸盐化合物的浓度能使该组合物在滴入眼内时有效地形成凝胶或部分凝胶。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：B阿斯加利安，
申请(专利权)人：阿尔康实验室公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]