使用靶向Hsp47和p21的RNAi分子的恶性肿瘤治疗组合物和方法技术

本发明专利技术提供了通过向所述哺乳动物施用治疗有效量的含RNAi分子的组合物从而在有需要的哺乳动物中预防或治疗恶性肿瘤的方法和组合物，所述RNAi分子能具有降低Hsp47表达的活性，或者是对Hsp47和P21有活性的RNAi分子的组合。

Malignant tumor treatment compositions and methods using RNAi molecules targeting Hsp47 and p21

The present invention provides a method and composition for the prevention or treatment of malignant tumors in needed mammals by applying a composition containing RNAi molecules to the mammal to treat or treat malignant tumors. The RNAi molecule can have the activity of reducing the expression of Hsp47, or a combination of the RNAi molecules that are active in the Hsp47 and P21.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用靶向Hsp47和p21的RNAi分子的恶性肿瘤治疗组合物和方法
本专利技术涉及由基于核酸的分子构成的生物药物和治疗剂领域。更具体地，本专利技术涉及用于递送RNA干扰剂以预防、治疗或改善涉及恶性肿瘤的病症和疾病的影响的方法和组合物。序列表本申请包括2015年12月20日创建的、名为ND5123767WO_SL.txt、以电子方式作为ASCII文件提交的序列表，其大小为100,000字节，并且通过引用的方式整体并入本文。
技术介绍
恶性肿瘤的生长与细胞外基质(ECM)有关。分子伴侣“热休克”蛋白Hsp47参与调节ECM基因转录网络。Hsp47表达可以在乳腺癌和其他癌症中被激活。减少Hsp47可以减少乳腺癌细胞的生长，并限制肿瘤生长。Hsp47的表达增加可能是乳腺癌患者生存结果差的因素。Hsp47表达可能促进癌症进展，部分是通过增加ECM蛋白而导致的。参见例如CancerRes,2015,75(8)；1580-91。Hsp47可以在胰腺癌中高度表达。Hsp-47可能是口腔癌检测有用的特异性标记物。Hsp47或其同源基因序列公开为例如GenBank登录号ABO10273(人)，X6067本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗恶性肿瘤的药物组合物，所述组合物包含包封RNAi分子的纳米颗粒，其中RNAi分子靶向Hsp47。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.26 JP 2014-266198;2015.06.24 US 62/184,1951.用于治疗恶性肿瘤的药物组合物，所述组合物包含包封RNAi分子的纳米颗粒，其中RNAi分子靶向Hsp47。2.权利要求1的药物组合物，其中所述组合物在暴露于人血清1小时后保留包封的RNAi分子活性的至少80％。3.权利要求1的药物组合物，其中用于治疗恶性肿瘤的RNAi分子是siRNA或shRNA。4.权利要求1的药物组合物，其中每个RNAi分子包含双链区域，其中所述双链区域包含对应于Hsp47mRNA靶序列的核苷酸序列。5.将活性药剂分配给受试者以治疗恶性肿瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用权利要求1的药物组合物。6.治疗恶性肿瘤的药物组合物，所述组合物包含包封RNAi分子的纳米颗粒，其中部分RNAi分子靶向Hsp47，以及，部分RNAi分子靶向p21。7.权利要求6的药物组合物，其中所述组合物在暴露于人血清1小时后保留包封的RNAi分子活性至少80％。8.权利要求6的药物组合物，其中用于治疗恶性肿瘤的RNAi分子是siRNA或shRNA。9.权利要求6的药物组合物，其中对于具有降低Hsp47表达的活性的部分RNAi分子而言，每个RNAi分子包含双链区域，其中所述双链区域包含对应于Hsp47mRNA靶序列的核苷酸序列。10.权利要求6的药物组合物，其中对于具有降低p21表达的活性的部分RNAi分子而言，每个RNAi分子包含双链区域，其中所述双链区域包含对应于p21mRNA的靶序列的核苷酸序列。11.将活性药剂分配给受试者以治疗恶性肿瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用权利要求6的药物组合物。12.根据权利要求11的方法，其中所述恶性肿瘤位于肺、结肠或胰腺、肝脏、心脏、骨骼、皮肤或肠内。13.根据权利要求11的方法，其中所述施用是在至多12周的期间每天至少一次0.01至2mg/kgRNAi分子的剂量。14.根据权利要求11的方法，其中所述施用提供Hsp47RNAi分子的1至1000ug*min/mL的平均AUC(0-最后)和0.1至50ug/mL的平均Cmax。15.用于在有需要的哺乳动物中预防、治疗或改善恶性肿瘤的一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的包含具有降低Hsp47表达的活性的RNAi分子的组合物。16.根据权利要求15的方法，其中所述哺乳动物是人，所述Hsp47是人Hsp47。17.根据权利要求15的方法，其中所述恶性肿瘤过表达Hsp47。18.根据权利要求15的方法，其中所述RNAi分子减少哺乳动物中Hsp47的表达。19.根据权利要求15的方法，其中所述施用将所述哺乳动物中Hsp47的表达减少至少5％至少5天。20.根据权利要求15的方法，其中所述施用将所述哺乳动物中所述恶性肿瘤的体积减少至少5％、或至少10％、或至少20％、或至少30％、或至少40％、或至少50％。21.根据权利要求15的方法，其中所述方法降低所述恶性肿瘤的一种或多种症状、或延迟或终止所述恶性肿瘤的进展。22.根据权利要求15的方法，其中所述施用降低所述受试者中恶性肿瘤细胞生长。23.根据权利要求15的方法，其中所述施用降低所述受试者中所述恶性肿瘤细胞生长至少2％、或至少5％、或至少10％、或至少15％、或至少20％。24.根据权利要求15的方法，其中所述肿瘤细胞过表达野生型Hsp47RNA或蛋白。25.根据权利要求15的方法，其中所述肿瘤是选自肺腺癌、粘液性腺瘤、胰腺导管癌和结肠直肠癌的肉瘤。26.权利要求15的方法，其中所述恶性肿瘤是选自肺腺癌、粘液性腺瘤、胰腺导管癌、结肠直肠癌、乳腺癌和纤维肉瘤的肉瘤。27.根据权利要求15的方法，其中所述恶性肿瘤位于选自肺、肝、胰腺、结肠、肾、心脏、骨骼、皮肤、肠内和关节、及其任意组合的解剖区域。28.根据权利要求15的方法，其中所述施用每天进行1至12次。29.根据权利要求15的方法，其中所述施用进行1、2、3、4、5、6或7天的持续时间。30.根据权利要求15的方法，其中所述施用进行1、2、3、4、5、6、8、10或12周的持续时间。31.根据权利要求15的方法，其中所述施用是在至多12周的期间每天至少一次0.01至2mg/kgRNAi分子的剂量。32.根据权利要求15的方法，其中所述施用提供Hsp47RNAi分子的1至1000ug*min/mL的平均AUC(0-最后)和0.1至50ug/mL的平均Cmax。33.根据权利要求15的方法，其中所述施用是静脉内注射、皮内注射、皮下注射、肌内注射、腹膜内注射、口服、局部、输注或吸入。34.用于在有需要的哺乳动物中预防，治疗或改善恶性肿瘤的一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的包含RNAi分子的组合物，其中部分RNAi分子具有降低Hsp47的表达的活性，部分RNAi分子具有降低p21的表达的活性。35.根据权利要求34的方法，其中所述哺乳动物是人，所述Hsp47是人Hsp47。36.根据权利要求34的方法，其中所述恶性肿瘤过表达Hsp47。37.根据权利要求34的方法，其中所述RNAi分子减少所述哺乳动物中Hs...

【专利技术属性】
技术研发人员：应文斌，米田明弘，田村保明，味吞宪二郎，B·马杰蒂，刘继华，
申请(专利权)人：日东电工株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP