在治疗发作中用于口颊施用以获得快速起效的咪达唑仑组合物制造技术

本发明专利技术涉及含有0.25mg至2mg咪达唑仑或其药学上可接受的盐，以及成膜物质的薄膜或薄片形式的单位剂量组合物。

Midazolam composition used for oral and buccal treatment to achieve rapid onset in treatment seizures

The present invention relates to a unit dose composition containing 0.25mg to 2mg midazolam or its pharmaceutically acceptable salt and film or flake form of film-forming material.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在治疗发作中用于口颊施用以获得快速起效的咪达唑仑组合物
本专利技术提供了用于治疗例如与癫痫或热性癫痫发作有关的发作(seizure)的咪达唑仑薄膜或薄片(wafer)组合物。薄膜组合物用于以生物粘附型薄膜或薄片的形式施用至口腔。即使患者没有意识，该组合物也可以将药物物质咪达唑仑施用至患者，并且其避免了患者接受过低剂量(例如如果施用溶液)和一些施用的溶液可能流出口腔而不是被口腔粘膜吸收的风险。
技术介绍
咪达唑仑是有镇静、抗焦虑、引起遗忘和催眠性质的有大量文件证明的查的药物物质。咪达唑仑作用于脑内神经细胞，并用于控制有癫痫或与发作相关的其他疾病的儿童和成人中的或者有热性癫痫发作的儿童中的抽搐(痉挛(fit)或发作)。脑和神经由通过电信号相互交流的许多神经细胞组成。必须仔细调控这些信号以使脑和神经正常工作。当在脑中诱发异常快速和重复的电信号时，其会变得被过度刺激且正常功能受到干扰。这导致痉挛或发作。咪达唑仑通过放大脑中神经递质GABA的作用来起作用。GABA参与在神经细胞之间传递信息，并充当天然“神经平静”剂。其有助于保持脑神经活动平衡，并参与诱导睡意、减轻焦虑和放松肌肉。咪达唑仑可以以其盐酸盐形式商购获得，例如以商品名销售的甘油基糖浆形式，其含有2.5mg/mL咪达唑仑。咪达唑仑也以其马来酸盐的形式出售，例如以商标为的每片含7.5或15mg的片剂。配制用于通过口颊途径施用的产品为(液体形式的10mg/mL咪达唑仑)和(液体形式的2.5mg/0.5mL，5mg/mL，7.5mg/mL或10mg/2mL咪达唑仑)。EP-B-1323422(SpecialProductsLimited)涉及液体咪达唑仑组合物，其比现有技术组合物含有更高浓度的咪达唑仑。该组合物含有溶解在含乙醇和多羟基溶剂如甘油或丙二醇的水性液体介质中的马来酸咪达唑仑。以推荐剂量经口颊施用的咪达唑仑显示出快速吸收。此外，达到的血浆水平足以为患者提供治疗效果。然而，鉴于向需要的患者快速递送咪达唑仑的重要性，如果药物的递送可以更安全、更简化以及如果可以使用更低剂量，则会是有利的。引起期望治疗效果的较低剂量可以降低副作用(如呼吸抑制)的频率和严重性。专利技术详述本专利技术解决了上述需求，并提供了一种含有咪达唑仑的薄膜或薄片形式的组合物，用于施用到口腔粘膜或舌。单位剂量形式的薄膜通常含有0.25至2mg以咪达唑仑或其药学上可接受的盐形式存在的咪达唑仑。值得注意的是，如本文实施例中所示，将根据本专利技术的薄膜制品形式的1mg咪达唑仑剂量经口颊施用至重90kg的成人，引起治疗有效的血浆水平(约5ng/mL)。本专利技术的重要目的是提供适用于患有发作的儿童的薄膜制品，并且本文的实施例表明根据本专利技术的含有1mg或更少，例如0.75mg、0.5mg或0.25mg或者甚至低至0.1mg咪达唑仑的薄膜制品将适合施用给儿童，以实现期望的和快速的治疗效果。剂量取决于儿童的体重。据预期，低剂量的、同时是治疗有效的咪达唑仑组合物对药物的安全使用有实质性的影响。已知的副作用是呼吸抑制、呼吸停止、呼吸暂停、低血压、心动过缓、心脏骤停、死亡。此外，咪达唑仑代谢物在血液中含量的增加，提高呼吸抑制的风险，特别是在儿童中。对此，应注意的是，在儿童中代谢物的水平高于成人中所见的水平，这特别增加了儿童中毒作用的风险。令人惊奇的是，本专利技术人已经发现经由薄膜或薄片组合物经口颊施用的咪达唑仑非常有效，并且低至2mg的剂量引起成年人愿者5-10ng/mL的血液水平。即使给平均体重为90kg的成年人1mg剂量，也会导致咪达唑仑的治疗水平。剂量与血浆水平之间呈线性关系，因此给儿童的剂量可低至0.011mg/kg体重(相当于体重20kg的儿童给0.22mg)最近在健康志愿者中显示，口颊施用5mg咪达唑仑溶液在3-6分钟内引起5-10ng/mL的血液水平(Schwagmeier等，1998)。在患者的研究中，在使用0.2mg/kg口颊剂量的儿童(Talukbar等人，2009)和施用10-20mg的成人(Nakken等人2011)中，5分钟内经常实现抗抽搐效果。Scott等(1998)观察到在给予约10mg咪达唑仑的成人志愿者中在5-10分钟内，在大部分受试者中达到了5ng/mL的血浆浓度。一般而言，考虑到咪达唑仑的血浆水平应从约5ng/mL至约20ng/mL以获得期望的癫痫处置效果。在本专利技术上下文中，癫痫发作的处置包括热性癫痫发作、急性癫痫发作和癫痫持续状态。癫痫性发作(惊厥性癫痫持续状态)是神经医学急症的常见起因并且经常导致脑损伤。在低于约15分钟内未能缓解癫痫发作的症状可能导致死亡。因此，迅速治疗患者和尽可能快地缓解症状以使患者的脑死亡损伤的风险最小化非常重要。在本专利技术的组合物中，咪达唑仑可以以咪达唑仑的形式或其药学上可接受的盐的形式使用。这样的盐包括由无机酸或有机酸形成的盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐等。在使用盐的情况下，薄膜中咪达唑仑的量按游离碱给出。根据本专利技术的薄膜或薄片通常含有成膜物质，适合使用的成膜剂包括：纤维素和纤维素衍生物如乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素(及其钠盐)、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素、醋酸纤维素；多糖如海藻酸盐(或海藻酸)、果胶、黄蓍胶、角叉菜胶、葡聚糖、明胶、硬葡聚糖(sclerogucan)、黄原胶、瓜尔豆胶：丙烯酸系聚合物或共聚物；聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇；聚氧乙烯；或其混合物。从本文的实施例可以看出，羟丙基甲基纤维素(HPMC)可以用作本专利技术中的成膜剂。本文描述了用于本专利技术的口腔膜中的合适等级的HPMC和可能的其它成膜剂。膜中HPMC的浓度通常在35-99％w/w的范围内。HPMC的总浓度可以为约40至约99％w/w，约45至约99％w/w或约50至99％w/w。从本文的实施例可以看出，范围可以是80至99％w/w，特别是约98％w/w。％w/w基于薄膜中的总干物质给出。简言之，用于本专利技术薄膜中的HPMC可以如Ph.Eur.(欧洲药典)所述，其可以是2910型和/或其可以是具有不同粘度的两种或更多种HPMC的混合物。在后一种情况下，具有不同粘度的两种或更多种HPMC膜中的浓度可以相同或不同，特别是相同。从本文的实施例可见，当口膜中存在两种HPMC时，第一种HPMC的浓度可以为25至50％w/w，第二种HPMC的浓度可以为10至45％w/w，两种HPMC的总浓度为35至99％w/w。在口膜中存在更多种HPMC的情况下，单独的浓度可以跨越10至50％w/w的范围的每种HPMC，并且所有HPMC的总浓度为35至99％w/w。此外，在存在两种HPMC的混合物的情况下，这些HPMC可分别具有3mPa·s和50mPa·s的粘度。从本文的实施例可见，本专利技术的膜可以含有分别具有3mPa·s和50mPa·s粘度的HPMC的混合物。HPMC的总浓度可以如上所述。在具体的膜制品中，单独的HPMC3mPa·s和HPMC50mPa·s的浓度是相同的，例如对于每种HPMC在20％w/w至50％w/w的范围内并基于口腔膜中的干物质计。从本文的实施例可以看出，为本专利技术的膜获得了具有合适性质的膜，其包含分别具有3mPa·s和50mP本文档来自技高网...

【技术保护点】
单位剂量组合物，其为薄膜或薄片形式，含有0.25mg至2mg咪达唑仑或其药学上可接受的盐，以及成膜物质。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.16 DK PA2015704751.单位剂量组合物，其为薄膜或薄片形式，含有0.25mg至2mg咪达唑仑或其药学上可接受的盐，以及成膜物质。2.根据权利要求1的单位剂量组合物，含有0.01mg至1mg咪达唑仑或其药学上可接受的盐，以及成膜物质。3.根据权利要求1或2的单位剂量组合物，含有0.01mg至0.75mg咪达唑仑或其药学上可接受的盐，以及成膜物质。4.根据前面权利要求任一项的单位剂量组合物，含有0.01mg至0.5mg咪达唑仑或其药学上可接受的盐，以及成膜物质。5.根据前面权利要求任一项的单位剂量组合物，其中所述成膜物质选自纤维素和纤维素衍生物如乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素(及其钠盐)，微晶纤维素、交联羧甲基纤维素、醋酸纤维素，或其混合物。6.根据权利要求1-4任一项的单位剂量组合物，其中所述成膜物质为选自以下的多糖：海藻酸盐(或海藻酸)、果胶、黄蓍胶、角叉菜胶、葡聚糖、明胶、硬葡...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯特·斯约根，
申请(专利权)人：斯威普有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典,SE