一种吲哚并吡咯并喹啉类化合物及其合成方法技术

一种吲哚并吡咯并喹啉类化合物及其合成方法，属于有机合成技术领域。将喹啉季铵盐与2‑（2‑氧代吲哚‑3‑亚基）丙二腈类化合物混合常温搅拌反应，反应结束后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行硅胶柱层析，得到螺[二氢吲哚‑3,2'‑吡咯并[1,2‑a]喹啉]类化合物。本发明专利技术提供一种以温和的反应条件，易于使用的原料，底物拓展范围大，操作简单，产率高，非对映选择性高，合成螺[二氢吲哚‑3,2'‑吡咯并[1,2‑a]喹啉]类化合物的方法。此发明专利技术的目标物分子结构目前尚无文献报道，其在医药、农药和生命科学等各个领域中具有重要的应用价值。

Indole pyrrolio quinoline compound and synthesis method thereof

An indole pyrrolio quinoline compound and its synthetic method belong to the field of organic synthesis technology. The mixture of quinoline quaternary ammonium salt and 2 polyacrylonitrile (2 oxindole 3 subunit) C two nitrile was mixed at normal temperature. After the reaction, silica gel column chromatography was used in the mixed solvent of ethyl acetate and petroleum ether, and the compounds of the type of the spiral [two hydrogen indole 3,2'pyrrole and [1,2 a] quinoline] were obtained. The present invention provides a method for the synthesis of compound snails [two hydrogen indole 3,2'pyrrole and [1,2 a] quinoline] with mild reaction conditions, easy to use raw materials, large scope of substrate expansion, simple operation, high yield and high non enantioselectivity. The target molecular structure of the invention is not reported in the literature at present. It has important application value in various fields such as medicine, pesticide and life science.

【技术实现步骤摘要】
一种吲哚并吡咯并喹啉类化合物及其合成方法
本专利技术属于有机合成

技术介绍
许多喹啉类化合物都是重要的医药中间体及药物，近期研究表明喹啉类化合物也具有较好的抗高血压作用（Muruganantham,N.,Sivakumar,R.,Anbalagan,N.,etal.Synthesis,anticonvu-lsantandantihypertensiveactivitiesof8-substitutedquinolinederivatives.[J].BiolPharmBull,2004,27(10),1683-1687），新设计合成的具有复杂结构的喹啉衍生物能直接作用于肿瘤细胞上而具有抗肿瘤活性（Bekhit,A.A.,El-Sayed,O.A.,Al-Allaf,T.A.,etal.Synthesis,characterizati-onandcytotoxicityevaluationofsomenewplatinum(II)complexesoftetraz-olo[l,5-a]quinolines.[J].EurJMedChem,2004,39(6).,499-505），Li等人合成出的喹啉药物可以抑制新生血管在肿瘤内的生长从而具有较好的抗肿瘤细胞作用（J.D.,Xiao,Z.L.,Ihnat,M.A.,etal.Strueture-activityrelationshipsstud-oftheanti-angiogenicactivitiesoflinomide.[J].BioorgMedChemLett,2003,13(6),1187-1189）。许多具有并环吡咯结构的衍生物都有显著的生物活性。如：LukianolA对人类表皮癌的衍生细胞系显示出活性。(Furstner,A.;weintritt,H.;Hupperts,A.Anew,titanium-mediatedapproachtopyrroles:firstsynthesisofLukiaaolAandLamellarraOdimethylether[J].J.Org.Chem,1995,60,6637-6641)。并环吡咯结构的研究得到科研工作者的关注，如：2010年Quiroga等人在乙醇作溶剂，醋酸作催化剂的条件下，通过5,5-二甲基-1,3-环己二酮、芳基乙二酮、氨基嘧啶三组分反应得到吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物(Quiroga,J.;Cruz,S;etal.Generationofpyrrolo[2,3-d]pyrimidmes.Unexpectedproductsinthemulticomponentreactionof6-aminopyrimidines,dimedone,andarylglyoxal.[J].TetrahedronLett.,2010,51,5443-5447)。由此可见，对于并环吡咯结构化合物的研究在合成以及医药方面都具有重要的意义。目前吲哚并吡咯并喹啉类化合物的合成研究尚未见文献报道，已有报道仅涉及部分并环结构的合成，并且存在一些不足，如底物拓展范围小，原料不易获取，反应条件较苛刻，产率过低等，因此合成吲哚并吡咯并喹啉类化合物具有较好的应用前景。
技术实现思路
为了克服上述问题，本专利技术提出一种吲哚并吡咯并喹啉类化合物，以期其广泛应用于医药领域中。本专利技术吲哚并吡咯并喹啉类化合物，结构式如下：其中R1为烷基、烷氧基或卤素；R2为烷基或烷基取代苯基；R3为甲酰酯基或芳基。本专利技术另一目的是提出以上化合物的合成方法。本专利技术合成方法是：以乙腈作为溶剂，在三乙胺的催化作用下，将喹啉季铵盐与2-（2-氧代吲哚-3-亚基）丙二腈类化合物混合反应，反应结束后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行硅胶柱层析，得到螺[二氢吲哚-3,2'-吡咯并[1,2-a]喹啉]类化合物。本专利技术反应通式如下：本专利技术反应机理如下所示，在碱性催化剂存在下，喹啉季铵盐通过去质子化形成环氮叶立德（A）。环氮叶立德（A）再与异亚烷基丙二腈发生亲核加成得到加合物（B）。最后，加合物（B）发生分子内环化，得到目标化合物1——螺[二氢吲哚-3,2'-咯并[1,2-a]喹啉]。本专利技术以易得的异喹啉季铵盐、2-（2-氧代吲哚-3-亚基）丙二腈类化合物为原料，在无过渡金属催化剂存在下，不需无水无氧反应条件，不需要加入强酸或者强碱，所用的原料、溶剂与催化剂均不需要预先处理。该合成方法操作简便，条件温和，原料简单易得，无需金属催化剂的参与，底物拓展范围大，操作简单，产率高，非对映选择性高，可以达到68%～89%较高的产率。进一步地，本专利技术所述2-（2-氧代吲哚-3-亚基）丙二腈类化合物为靛红丙二腈、5-氯靛红丙二腈、5-甲基靛红丙二腈、N-苄基靛红丙二腈、5-氯-N-苄基靛红丙二腈、5-甲基-N-苄基靛红丙二腈、5-氟-N-正丁基靛红丙二腈或5-甲基-N-正丁基靛红丙二腈中的任意一种。所述喹啉季铵盐与2-（2-氧代吲哚-3-亚基）丙二腈类化合物的投料摩尔比为1∶1。采用该用量比使得靛红丙二腈充分反应，得到纯度较高的产品。所述反应条件是反应温度为室温，反应时间12小时。经试验研究发现：在低温条件下不反应；而温度过高，则产生副产物，降低收率。具体实施方式一、原料制备：1、以乙腈为溶剂，将喹啉与溴代乙酸酯类化合物以等摩尔比混合进行反应，反应结束后抽滤，得到喹啉季铵盐。或以乙腈为溶剂，将喹啉与对硝基溴化苄以等摩尔比混合进行反应，反应结束后抽滤，同样也可得到喹啉季铵盐。2、以乙醇为溶剂，于碱性催化剂三乙胺（Et3N）存在下，将不同取代基的靛红与丙二腈混合进行羟醛缩合/醇醛缩合（Aldol）反应，得到2-（2-氧代吲哚-3-亚基）丙二腈类化合物，如靛红丙二腈、5-氯靛红丙二腈、5-甲基靛红丙二腈、N-苄基靛红丙二腈、5-氯-N-苄基靛红丙二腈、5-甲基-N-苄基靛红丙二腈、5-氟-N-正丁基靛红丙二腈或5-甲基-N-正丁基靛红丙二腈。二、合成化合物：实施例1，制备结构式如下的3'，3'-二氰基-2-氧代-3'，3a'-二氢-1'H-螺[二氢吲哚-3,2'-吡咯并[1,2-a]喹啉]-1'-羧酸乙酯，反应式如下：制备方法如下：在50mL圆底烧瓶中加入0.2950g(1.0mmol)喹啉季铵盐、0.1950g(1.0mmol)靛红丙二腈、0.1517g(1.5mmol)Et3N作为碱性催化剂和10mL干燥乙腈作为溶剂，室温下搅拌12小时，通过薄层色谱分析检测反应进程。反应结束后在旋转蒸发仪上将溶剂浓缩蒸发，利用柱层色谱分离（以1:3体积比将乙酸乙酯和石油醚进行混合，作为展开剂进行柱层析分离），即得纯3'，3'-二氰基-2-氧代-3'，3a'-二氢-1'H-螺[二氢吲哚-3,2'-吡咯并[1,2-a]喹啉]-1'-羧酸乙酯。分离收率为86%，取得的目标产物结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:majorisomer:11.40(s,1H,NH),7.60(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.48-7.43(m,1H,ArH),7.19-7.15(m,1H,ArH),7.12-7.03(m,3H,ArH),6.93-6.87(m,1H,ArH本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吲哚并吡咯并喹啉类化合物，其为螺[二氢吲哚‑3,2'‑吡咯并[1,2‑a]喹啉] 类化合物，结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种吲哚并吡咯并喹啉类化合物，其为螺[二氢吲哚-3,2'-吡咯并[1,2-a]喹啉]类化合物，结构式如下：其中R1为烷基、烷氧基或卤素；R2为烷基或烷基取代苯基；R3为甲酰酯基或芳基。2.如权利要求1所述吲哚并吡咯并喹啉类化合物的合成方法，其特征在于：以乙腈作为溶剂，在三乙胺的催化作用下，将喹啉季铵盐与2-（2-氧代吲哚-3-亚基）丙二腈类化合物混合反应，反应结束后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行硅胶柱层析，得到螺[二氢吲哚-3,2'-吡咯并[1,2-a]喹啉]类化合物。3.根据权利要求2所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙晶，张瑜，颜朝国，韩莹，
申请(专利权)人：扬州大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32