一种用于肿瘤放射性诊疗的共聚物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种用于肿瘤放射性诊疗的共聚物及其制备方法和应用，其由如通式I所示的单体M1、单体M2、单体M3、单体M4和单体M5所组成的共聚物，该共聚物包括嵌段共聚物和无规共聚物。其制备方法为：制备聚合连接各个单体的异端官能化引发剂，利用异端官能化引发剂进行聚合反应得到共聚物。所述共聚物主要用于负载放射性同位素实现肿瘤的诊断和治疗。该共聚物用于放射性同位素的负载，进一步应用于肿瘤尤其是转移性肿瘤的早期诊断以及后续的体内放射性治疗过程中。通过制备具有长循环时间以及极低正常组织摄取的聚合物体系，该嵌段共聚物可实现其在肿瘤内部的有效富集，结合所负载的不同的放射性同位素类型，实现从诊断到治疗的一系列生物功能。

Copolymer for radioactivity diagnosis and treatment of tumor and preparation method and application thereof

The invention relates to a copolymer for radiological diagnosis and treatment of tumors and its preparation method and application, which consists of a copolymer composed of a monomer M1, a monomer M2, a monomer M3, a monomer M4 and a monomer M5, as shown in the general formula I, which includes block copolymers and random copolymers. The preparation method is as follows: preparation of a heterogeneous functional initiator which polymerize and connect various monomers, and copolymers are obtained by polymerization by using a heretic functional initiator. The copolymers are mainly used for the diagnosis and treatment of tumors by loading radioactive isotopes. The copolymer is used for the load of radioisotopes, and is further applied to the early diagnosis of tumors, especially metastatic tumors, and in the follow-up process of radiation therapy in the body. By preparing a polymer system with long cycle time and extremely low normal tissue uptake, the block copolymer can achieve effective enrichment in the tumor, combined with different types of radioisotopes loaded, and achieve a series of biological functions from diagnosis to treatment.

【技术实现步骤摘要】
一种用于肿瘤放射性诊疗的共聚物及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种用于肿瘤放射性诊疗的共聚物及其制备方法和应用，其为针对肿瘤放射性诊疗应用的聚合物-核素偶联物，应用于肿瘤的靶向成像与治疗。
技术介绍
肿瘤一直是威胁人类健康的重大疾病，传统的治疗方法存在死亡率高，治愈率低和预后不佳等情况。公认的降低癌症死亡率的方法是，早发现、早治疗，在癌细胞扩散前对其进行检测，并进行有效治疗。目前，各类恶性肿瘤的主要诊断技术只能发现尺寸大于1厘米的肿瘤，对更小的肿瘤却无能为力，如磁共振成像(MRI)[Biomaterials,2011；32:5167-5176]、单光子发射计算机断层成像术(SPECT)、计算机X射线断层成像(CT)和正电子发射断层成像(PET)。医学造影剂能提高这些诊断技术的检测灵敏度与空间分辨率，为了实现对各种恶性肿瘤的早期检测与诊断，需要发展各类高性能的医学造影剂[Nat.Nanotechnol.,2010；5:815-821]。目前，针对肿瘤早期检测的SPECT或PET显像剂主要有放射性同位素标记的抗体以及多肽等生物活性分子，这些分子能够特异性结合肿瘤组织以实现对肿瘤组织的靶向成像。但是上述成像试剂主要依靠于靶向分子与肿瘤表面一些特异性受体的结合，因此仅适用于某些特定的肿瘤类型的诊断。此外，上述生物活性分子的制备成本高昂，进一步限制了这类诊断试剂的有效应用。除了用于肿瘤诊断之外，放射性同位素已成为肿瘤治疗的一种重要手段。放疗主要分为体外放射治疗与体内放射治疗。体外放射治疗又称为远距离照射，照射装置远离病人，放射线必须经过体表皮肤及体内正常组织，然后才能达到肿瘤组织，也称为外照射。这是目前放射治疗中应用最多的照射方式，其体内剂量分布取决于射线能量、源皮距、体内吸收物的密度和原子序数。外照射的临床剂量学的原则是：①靶区的剂量要求准确；②靶区内剂量分布要均匀，最高剂量与最低剂量的差异不能超过10％；③应尽量提高治疗区域内剂量，尽量使周围正常组织的剂量减少至最低程度；④尽可能不照射或少照射肿瘤周围的重要器官，如脊髓、眼、肾等，其照射剂量不能超过其耐受量。体内放射治疗又称为近距离放射，主要把密封的放射源置于需要治疗的组织内(组织间照射)或人体天然腔内(腔内照射)。近距离照射时剂量主要受距离平方反比定律的影响，随着与施源器的距离增加剂量迅速降低。以往作组织间插植或腔内照射时使用的放射源为镭和氡，由于其半衰期太长，给放射防护带来很大困难，现已废弃不用而为人工同位素，如137Cs、192Ir和60Co替代。近距离治疗的优点是可在肿瘤组织内给以高剂量照射，而周围正常组织的受量小，低剂量率持续照射还具有某些生物学上的优点；缺点是靶区内剂量分布不均匀，治疗的容积不宜太大，其应用也受到解剖部位的限制。因此，近距离治疗主要用于对肿瘤局部的加量照射，在多数情况下要与外照射配合使用。上述放疗手段均需要提前确定肿瘤组织准确位置，因此并不适合于转移性肿瘤的放射治疗。目前能够适用于转移性肿瘤的放射性治疗手段主要是通过静脉注射放射性核素标记的小分子药物或者纳米药物，利用药物的主动靶向性或被动靶向性富集到肿瘤部位，从而实现对肿瘤局部的放射性治疗。然而，由于小分子药物血液循环半衰期较短，最终到达肿瘤组织的有效剂量偏低，且易于对正常组织和器官造成毒副作用，因此其最终用量受到限制。与之相比纳米药物拥有更长的血液循环时间，能够更加有效地到达肿瘤部位，在药物载体方面具有更加广阔的应用前景。但是目前广泛研究的多种纳米载药体系如胶束、脂质体等均存在一定程度的正常组织和器官的富集，使得应用这些纳米体系的放疗药物存在潜在的风险。
技术实现思路
鉴于现有技术中存在的上述问题，本专利技术的主要目的在于解决现有技术的缺陷，本专利技术提供一种用于肿瘤放射性诊疗的共聚物及其制备方法，共聚物用于放射性同位素的负载，进一步应用于肿瘤尤其是转移性肿瘤的早期诊断以及后续的体内放射性治疗过程中。通过制备具有长循环时间以及极低正常组织摄取的聚合物体系，该共聚物可实现其在肿瘤内部的有效富集，结合所负载的不同的放射性同位素类型，实现从诊断到治疗的一系列生物功能。本专利技术的目的主要通过以下技术方案来实现。一种用于肿瘤放射性诊疗的共聚物，其由如通式I所示的单体M1、单体M2、单体M3、单体M4和单体M5所组成的共聚物；其中，R1为含酚类结构的残基，R2为pH响应性基团，R3＝OH、环状RGD、叶酸、核酸适配体或抗体；m为10-70的整数；n为0-50的整数；x为70-700的整数；y为0-100的整数，q为0-100的整数；且所述共聚物总的数均分子量为10000～100000，优选40000-100000，进一步优选为60000-98000，更优选为70000-95000，最优选为80000-90000；若通式I为嵌段共聚物，则：其为由第一嵌段单体M1、M2以及第二嵌段单体M3、M4和M5所组成的嵌段共聚物，A和B独立地为所述共聚物修饰用的官能团或具有可逆加成断裂链转移聚合(RAFT)活性、氮氧自由基聚合活性、原子转移自由基(ATRP)聚合活性或开环聚合活性的引发剂基团，且当A和B同时为引发剂基团时，A与B不为同一种类型的引发剂基团；b为碳碳单键、-CO-O-(CH2)p-O-CO-或环境刺激(如pH、温度、酶、氧化还原性等)可断裂的化学键，其中，p为1-12的整数，优选为6；具体如下式Ⅱ所示：若通式I为无规共聚物，则：A和B均为甲基，b为羰基，具体如下式Ⅲ：进一步地，通式Ⅰ所表示的无规共聚物和嵌段共聚物的分子量分布指数d<1.3；R1为R2所代表的pH响应性基团包括m为15-65，进一步优选为15-60，更优选为20-50，最优选为20-30；n为0-45，进一步优选为0-40，更优选为0-35，最优选为0-10；x为100-650，进一步优选为300-600，更优选为400-600，最优选为500-600；y为0-90，进一步优选为5-70，更优选为10-50，最优选为15-30。进一步地，所述引发剂基团为含有氮氧自由的基团、三硫代碳酸酯(Trithiocarbonate)的基团、至少一个二硫代酯基(Dithioester)的基团、磺酸酯(Xanthate)的基团、二硫代氨基甲酸酯(Dithiocarbamate)的基团或卤素原子的基团；所述引发剂基团优选为含二硫代酯基的基团、含三硫代酯基的基团或溴原子。进一步地，所述可断裂化学键为环境响应性化学键，其包括氧化还原响应性化学键、氧化响应性化学键、pH响应性化学键以及酶响应性化学键；所述可断裂化学键优选包括但不限于二硫键、-CH2-O-C(CH3)2-O-CH2-、Gly-Phe-Leu-Gly四肽、Pro-Leu-Gly-ILe-Ala-Gly六肽以及-S-；所述二硫键为-S-S-或-CH2-S-S-CH2-。一种所述的用于肿瘤放射性诊疗的共聚物的制备方法，所述制备方法如下；(1)通式Ⅰ所表示的无规共聚物(即式Ⅲ)的制备方法步骤1：制备聚合单体M1、单体M2、单体M3、单体M4和单体M5的异端官能化引发剂；其中，单体M1为单体M2为单体M3为单体M4为单体M5为步骤2：利用任意具有活性自由基聚合活性本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于肿瘤放射性诊疗的共聚物，其由如通式I所示的单体M1、单体M2、单体M3、单体M4和单体M5所组成的共聚物，其特征在于：

【技术特征摘要】
1.一种用于肿瘤放射性诊疗的共聚物，其由如通式I所示的单体M1、单体M2、单体M3、单体M4和单体M5所组成的共聚物，其特征在于：其中，R1为含酚类结构的残基，R2为pH响应性基团，R3＝OH、环状RGD、叶酸、核酸适配体或抗体；m为10-70的整数；n为0-50的整数；x为70-700的整数；y为0-100的整数，q为0-100的整数；且所述共聚物总的数均分子量为10000～100000，优选40000-100000，进一步优选为60000-98000，更优选为70000-95000，最优选为80000-90000；若通式I为嵌段共聚物，则：其为由第一嵌段单体M1、M2以及第二嵌段单体M3、M4和M5所组成的嵌段共聚物，A和B独立地为所述共聚物修饰用的官能团或具有可逆加成断裂链转移聚合活性、氮氧自由基聚合活性、原子转移自由基聚合活性或开环聚合活性的引发剂基团，且当A和B同时为引发剂基团时，A与B不为同一种类型的引发剂基团；b为碳碳单键、-CO-O-(CH2)p-O-CO-或环境刺激可断裂的化学键，其中，p为1-12的整数，优选为6；具体如下式Ⅱ所示：若通式I为无规共聚物，则：A和B均为甲基，b为羰基，具体如下式Ⅲ：2.根据权利要求1所述的用于肿瘤放射性诊疗的共聚物，其特征在于：通式Ⅰ所表示的无规共聚物和嵌段共聚物的分子量分布指数d<1.3；R1为R2所代表的pH响应性基团包括m为15-65，进一步优选为15-60，更优选为20-50，最优选为20-30；n为0-45，进一步优选为0-40，更优选为0-35，最优选为0-10；x为100-650，进一步优选为300-600，更优选为400-600，最优选为500-600；y为0-90，进一步优选为5-70，更优选为10-50，最优选为15-30。3.根据权利要求2所述的用于肿瘤放射性诊疗的共聚物，其特征在于：所述引发剂基团为含有氮氧自由基团、三硫代碳酸酯基团、至少一个二硫代酯基的基团、磺酸酯基团、二硫代氨基甲酸酯基团或卤素原子的基团；所述引发剂基团优选为含二硫代酯基的基团、含三硫代酯基的基团或溴原子；所述可断裂化学键为环境响应性化学键，其包括氧化还原响应性化学键、氧化响应性化学键、pH响应性化学键以及酶响应性化学键；所述可断裂化学键优选包括但不限于二硫键、-CH2-O-C(CH3)2-O-CH2-、Gly-Phe-Leu-Gly四肽、Pro-Leu-Gly-ILe-Ala-Gly六肽以及-S-；所述二硫键为-S-S-或-CH2-S-S-CH2-。4.一种根据权利要求1～3中任一项所述的用于肿瘤放射性诊疗的共聚物的制备方法，其特征在于：所述制备方法如下；(1)_通式Ⅰ所表示的无规共聚物式Ⅲ的制备方法如下：步骤1：制备聚合单体M1、单体M2、单体M3、单体M4和单体M5的异端官能化引发剂；其中，单体M1为单体M2为单体M3为单体M4为单体M5为步骤2：利用任意具有活性自由基聚合活性的引发剂分子引发M1、M2、M3、M4和M5单体中的至少一种无规共聚制备通式I所示的无规共聚物；(2)通式Ⅰ所表示的嵌段共聚物式Ⅱ的制备方法如下：①单体M1和/或单体M2进行聚合形成第一嵌段，然后第一嵌段再与第二嵌段进行聚合形成具有第一嵌段和第二嵌段的嵌段共聚物，第二嵌段为单体M3、单体M4和单体M5中的至少一种；或者，②单体M3、单体M4和单体M5中的至少...

【专利技术属性】
技术研发人员：喻青松，甘志华，张佳婧，沈毅，
申请(专利权)人：北京思如诺科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11