一种R-（+）-硫辛酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种R‑(+)‑硫辛酸的制备方法，该方法以外消旋硫辛酸为原料，以R‑苯乙胺为拆分剂，首先与外消旋硫辛酸成盐形成非对映异构体的R‑苯乙胺外消旋硫辛酸盐，然后利用该盐为原料，通过重结晶分离得到单一构型的R‑苯乙胺R‑(+)‑硫辛酸盐，最后将单一构型的R‑苯乙胺R‑(+)‑硫辛酸盐酸化，以40％的回收率得到目标化合物R‑(+)‑硫辛酸，其具有式(1)结构。本发明专利技术操作简单，对设备要求较低，条件温和，收率较高，适合工业化生产。

A preparation method of R- (+) - lipoic acid

The present invention discloses a preparation method of R (+) sulphur octanoic acid, which is used as a raw material for racemic octanoic acid as raw material and using R as a separating agent. First, it forms a non enantiomeric R benzethylamine racococtanoic acid salt with racemic octanoic acid, and then uses the salt as a raw material to obtain a single structure by recrystallization. R benzethylamine R (+) sulfate octanate was used to acidification of the single configuration of R phenyl ethylamine R (+) sulfur octanate, and the target compound R (+) sulphur octanoic acid was obtained with the recovery rate of 40%, which has a (1) structure. The invention has the advantages of simple operation, low requirement for equipment, mild condition and high yield, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种R-(+)-硫辛酸的制备方法
本专利技术属于有机化学领域的光学异构体拆分，是一种由外消旋硫辛酸制备R-(+)-硫辛酸的方法。
技术介绍
硫辛酸(alphalipoicacid，简称：ALA)，化学名称：1,2-二硫戊环-3-戊酸。属于B族维生素中的一类化合物，硫辛酸含有双硫五元环结构，具有显著的亲电子性和与自由基反应的能力，因此它具有抗氧化性，具有极高的保健功能和医用价值。此外，硫辛酸的巯基很容易进行氧化还原反应，故可保护巯基酶免受重金属离子的毒害。临床主要用于治疗糖尿病及其并发症、缺血再灌注、退行性神经病变、辐射损伤等病症。因其疗效确切，因此在医疗、保健、美容等方面需求量极大。R-(+)-硫辛酸(1)与S-(-)-硫辛酸(2)是硫辛酸的一对对映异构体，研究表明，右旋对映体(1)在功能表达方面明显强于左旋对映体(2)，因此右旋R-(+)-硫辛酸(1)是硫辛酸的活性成分。其对映异构体结构式如下所示：目前，制备R-(+)-硫辛酸的方法主要有下列几种方法：1)、以6，8-二羟基辛酸乙酯或6-羟基-8-氯辛酸甲酯为起始原料，制成甲磺酸酯，然后拆分成R-(+)-硫辛酸(US5869713,G.Bringmann,J.Paust.Z.Naturforshung546.661-665,999)，该工艺比较复杂，不易得到纯品。2)、将外消旋6，8-二氯辛酸乙酯水解成(±)6，8-二氯辛酸(DCA)与(－)麻黄碱作用成盐，拆分，再经硫代、环合而制成产品(Acker等，J.Am.Chem.Soc.,76,6483,1954)，该方法步骤比较繁琐，收率不高，不利于工业化生产。
技术实现思路
为了克服现有技术中的上述缺陷，本专利技术提出了一种由外消旋硫辛酸制备R-(+)-硫辛酸的方法，所述方法操作简单，对设备要求较低，条件温和，收率较高，适合工业化生产。本专利技术一种由外消旋硫辛酸制备R-(+)-硫辛酸的方法，包括下列步骤：以外消旋的硫辛酸为原料，以R-苯乙胺为拆分剂，首先R-苯乙胺与外消旋硫辛酸在溶剂中成盐形成非对映异构体的R-苯乙胺外消旋硫辛酸盐；然后利用该盐为原料，在溶剂中通过引入单一构型的晶种诱导重结晶分离得到单一构型的R-苯乙胺R-(+)-硫辛酸盐；最后将单一构型的盐经酸化以25％～40％的回收率得到目标化合物R-(+)-硫辛酸(1)。其制备流程如下式所示：其中，成盐步骤中，所述的溶剂为甲苯或乙酸乙酯。所述的反应温度为25℃。所述的R-苯乙胺与外消旋硫辛酸的摩尔比为1:1～1.1。所述的反应时间为1～2小时。所述成盐步骤完成后，还包括以下步骤，体系中会产生大量的固体，抽滤，烘干，得到纯的R-苯乙胺外消旋硫辛酸盐。其中，诱导重结晶步骤中，所述的溶剂为四氢呋喃、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙醇或甲醇。所述的引入的晶种为R-苯乙胺R-(+)-硫辛酸盐。所述的R-苯乙胺外消旋硫辛酸盐与引入的晶种的量的摩尔比为1:0.05～0.2。所述的R-苯乙胺外消旋硫辛酸盐的质量与丙酮的体积比为1:10～30。所述的析晶时间为2-24小时。所述的温度范围为60℃～-10℃。所述诱导重结晶步骤完成后，还包括以下步骤：将体系中析出的固体抽滤，烘干，得到单一构型的R-苯乙胺R-(+)-硫辛酸盐，最后用稀硫酸进行酸化，用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤至弱酸性，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到黄色油状物粗品，最后通过正己烷重结晶得到纯品R-(+)-硫辛酸，其具有下式结构：本专利技术的有益效果在于，本专利技术利用外消旋硫辛酸为起始原料，依次与R-苯乙胺成盐得到非对映异构体盐，然后利用该盐通过诱导重结晶得到单一构型的盐，最后将单一构型的盐经过酸化得到目标化合物R-(+)-硫辛酸(1)。本专利技术提供的路线简短，条件易控，后处理简单，回收率较高，平均收率可达到40％，纯度较高，操作可行性更强，易于工业化的生产。具体实施方式为了能够更清楚地理解本专利技术的
技术实现思路
，现结合实施例进一步说明如下：实施例11.1化合物R-苯乙胺外消旋硫辛酸盐的制备室温下，将外消旋硫辛酸(50.0g,0.24mol)溶于甲苯中，向体系中缓慢滴加R-苯乙胺(29.6g,0.24mol)，滴完后，室温搅拌1.5小时，抽滤，烘干，得淡黄色固体R-苯乙胺外消旋硫辛酸盐(74.0g,93％)。1.2化合物R-苯乙胺外消旋硫辛酸盐的制备室温下，将外消旋硫辛酸(50.0g,0.24mol)溶于乙酸乙酯中，向体系中缓慢滴加R-苯乙胺(29.6g,0.24mol)，滴完后，室温搅拌1.5小时，抽滤，烘干，得淡黄色固体R-苯乙胺外消旋硫辛酸盐(71.6g,90％)。1.3化合物R-苯乙胺外消旋硫辛酸盐的制备室温下，将外消旋硫辛酸(50.0g,0.24mol)溶于甲苯中，向体系中缓慢滴加R-苯乙胺(32.2g,0.26mol)，滴完后，室温搅拌1.5小时，抽滤，烘干，得淡黄色固体R-苯乙胺外消旋硫辛酸盐(77.9g,98％)。实施例22.1化合物R-(+)-硫辛酸的制备室温下，将5.0g的R-苯乙胺外消旋硫辛酸盐溶于100mL的丙酮中，升温至40℃下溶解，待体系完全溶清后，引入0.5g的R-苯乙胺R-(+)-硫辛酸盐作为晶种，将体系移入15℃下让其自然冷却析晶8小时，抽滤，得淡黄色固体，将所得黄色固体用10％的稀硫酸酸化，加入50mL的乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤至弱酸性，无水硫酸钠干燥，蒸干，得黄色油状物粗品，通过正己烷重结晶得到纯的R-(+)-硫辛酸(1)(1.53g,46％)，HPLC检测：R-(+)-硫辛酸(1):S-(-)-硫辛酸(2)＝97:3。1HNMRδ:3.55～3.60(m,1H),3.09～3.21(m,2H)，2.43～2.50(m,1H)，2.38(t,J＝7.4Hz,2H),1.88～1.95(m,1H),1.63～1.76(m,4H),1.42～1.57(m,2H)；HR-ESI-MSm/z:CalcdforC8H14O2S2Na{[M+Na]+}229.0343,found229.0346。2.2化合物R-(+)-硫辛酸的制备室温下，将5.0g的R-苯乙胺外消旋硫辛酸盐溶于100mL的丙酮中，升温至40℃下溶解，待体系完全溶清后，引入0.5g的R-苯乙胺R-(+)-硫辛酸盐作为晶种，将体系移入15℃下让其自然冷却析晶2小时后，又将体系移入-10℃下析晶2小时，抽滤，得淡黄色固体，将所得黄色固体用10％的稀硫酸酸化，加入50mL的乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤至弱酸性，无水硫酸钠干燥，蒸干，得黄色油状物粗品，通过正己烷重结晶得到纯的R-(+)-硫辛酸(1)(1.0g,30％)，HPLC检测：R-(+)-硫辛酸(1):S-(-)-硫辛酸(2)＝97:3。1HNMRδ:3.55～3.60(m,1H),3.09～3.21(m,2H)，2.43～2.50(m,1H)，2.38(t,J＝7.4Hz,2H),1.88～1.95(m,1H),1.63～1.76(m,4H),1.42～1.57(m,2H)；HR-ESI-MSm/z:CalcdforC8H14O2S2Na{[M+Na]+}229.0343,found229.0346。2.3化合物R-(+)-硫辛酸的制备室温下，将5.0g的R-苯乙胺外消旋硫辛酸盐溶于本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种R‑(+)‑硫辛酸的制备方法，其特征在于，该方法包括以下具体步骤：步骤1：以外消旋硫辛酸为原料，以R‑苯乙胺为拆分剂，R‑苯乙胺与外消旋硫辛酸在溶剂中成盐，形成非对映异构体的R‑苯乙胺外消旋硫辛酸盐；其中，反应温度为25℃，反应时间为1～2小时；所述R‑苯乙胺与外消旋硫辛酸的摩尔比为1:1～1.1；所述溶剂为甲苯或乙酸乙酯；步骤2：将步骤1得到的R‑苯乙胺外消旋硫辛酸盐溶在溶剂中，引入单一构型的晶种诱导重结晶分离得到单一构型的R‑苯乙胺R‑(+)‑硫辛酸盐；其中，析晶时间为2‑24小时，温度为60℃～‑10℃；所述引入单一构型的晶种为R‑苯乙胺R‑(+)‑硫辛酸盐；所述R‑苯乙胺外消旋硫辛酸盐与引入单一构型的晶种的摩尔比为1:0.05～0.2；所述溶剂为四氢呋喃、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙醇或甲醇；所述R‑苯乙胺外消旋硫辛酸盐的质量与溶剂的体积比为1:10～30；步骤3：将步骤2得到的单一构型的R‑苯乙胺R‑(+)‑硫辛酸盐用10％的稀硫酸进行酸化，用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤至弱酸性，无水硫酸钠干燥，蒸干，得黄色油状物粗品，通过正己烷重结晶得到纯的R‑(+)‑硫辛酸，其具有下式结构：...

【技术特征摘要】
1.一种R-(+)-硫辛酸的制备方法，其特征在于，该方法包括以下具体步骤：步骤1：以外消旋硫辛酸为原料，以R-苯乙胺为拆分剂，R-苯乙胺与外消旋硫辛酸在溶剂中成盐，形成非对映异构体的R-苯乙胺外消旋硫辛酸盐；其中，反应温度为25℃，反应时间为1～2小时；所述R-苯乙胺与外消旋硫辛酸的摩尔比为1:1～1.1；所述溶剂为甲苯或乙酸乙酯；步骤2：将步骤1得到的R-苯乙胺外消旋硫辛酸盐溶在溶剂中，引入单一构型的晶种诱导重结晶分离得到单一构型的R-苯乙胺R-(+)-硫辛酸盐；其中，析晶时间为2-24小时，温度为60℃～-10℃；所述引入单一构型的晶种为R-苯乙胺R-(+)-硫辛酸盐；所述R-苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：占莉，何洋，李晓林，朱皓庭，张玉柳，许程桃，康立涛，李倩，杨世琼，
申请(专利权)人：华东师范大学，安徽北卡医药有限公司，上海北卡医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31