盐酸帕唑帕尼中间体相关杂质的分析测定方法技术

本发明专利技术名称为盐酸帕唑帕尼中间体相关杂质的分析测定方法，属于药物分析技术领域。本发明专利技术所建立的3种高效液相分析方法能够分别有效测定盐酸帕唑帕尼中间体I：2,3‑二甲基‑6‑氨基‑2H‑吲唑、中间体II：N‑(2‑氯嘧啶‑4‑基)‑2，3‑二甲基‑2H‑吲唑‑6‑胺和中间体III：N‑(2‑氯嘧啶‑4‑基)‑N，2，3‑三甲基‑2H‑吲唑‑6‑胺相关杂质的含量，是盐酸帕唑帕尼合成反应监控和中间体质量控制的重要手段。

Analytical method for determination of related impurities in the intermediate of pzoppany hydrochloride

The invention is an analytical method for determining the impurities in the intermediate of pzopeni hydrochloride, and belongs to the technical field of pharmaceutical analysis. The 3 high performance liquid phase analysis methods established by this invention can be used to determine the intermediate of parazolapi hydrochloride, I:2,3, two methyl, 6, 2H, indazole, intermediate II:N, 2, 3, two methyl, 6, 6, 6, 6, 2, 4, 3, 2, 3 Three the content of methyl 2H, indazole, 6, and amine related impurities is an important means to monitor the reaction of pzopamni hydrochloride and to control the quality of intermediates.

【技术实现步骤摘要】
盐酸帕唑帕尼中间体相关杂质的分析测定方法
本专利技术属于药物分析
，具体公开了测定盐酸帕唑帕尼合成路线中3种关键中间体的相关杂质的高效液相色谱分析方法。这3种关键中间体分别是：中间体I：2,3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑；中间体II：N-(2-氯嘧啶-4-基)-2，3-二甲基-2H-吲唑-6-胺；中间体III：N-(2-氯嘧啶-4-基)-N，2，3-三甲基-2H-吲唑-6-胺。
技术介绍
盐酸帕唑帕尼，化学名为5-({4-〔(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基〕-嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐，分子式为C21H23N7O2S·HCl，分子量为473.98，其结构式如下：盐酸帕唑帕尼是第二代多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对血管内皮生长因子受体、血小板源性生长因子受体等有明显的抑制作用。盐酸帕唑帕尼由葛兰素史克公司开发，于2009年10月获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国的上市，商品名为Votrient，用于治疗晚期肾细胞癌、软组织肉瘤、晚期卵巢癌等疾病，是疗效显著的抗肿瘤激酶抑制剂。盐酸帕唑帕尼的合成路线在专利WO02059110、WO0310本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高效液相色谱法分析测定盐酸帕唑帕尼中间体的相关杂质含量的方法，所述中间体是2,3‑二甲基‑6‑氨基‑2H‑吲唑(中间体I)，其特征在于，采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以磷酸盐缓冲液为流动相A，乙腈为流动相B，梯度洗脱方式；其中所述磷酸盐缓冲液所用磷酸盐为磷酸二氢钾或磷酸氢二钾，所述磷酸盐缓冲液pH值为5.0～6.0，优选5.3～5.7，最优选5.4；所述磷酸盐缓冲液浓度为5～15mmol/L，优选8～12mmol/L，最优选10mmol/L。

【技术特征摘要】
1.一种高效液相色谱法分析测定盐酸帕唑帕尼中间体的相关杂质含量的方法，所述中间体是2,3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑(中间体I)，其特征在于，采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以磷酸盐缓冲液为流动相A，乙腈为流动相B，梯度洗脱方式；其中所述磷酸盐缓冲液所用磷酸盐为磷酸二氢钾或磷酸氢二钾，所述磷酸盐缓冲液pH值为5.0～6.0，优选5.3～5.7，最优选5.4；所述磷酸盐缓冲液浓度为5～15mmol/L，优选8～12mmol/L，最优选10mmol/L。2.一种高效液相色谱法分析测定盐酸帕唑帕尼中间体的相关杂质含量的方法，所述中间体是N-(2-氯嘧啶-4-基)-2，3-二甲基-2H-吲唑-6-胺(中间体II)，其特征在于，采用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以磷酸盐缓冲液为流动相A，乙腈为流动相B，梯度洗脱方式；其中所述磷酸盐缓冲液所用磷酸盐为磷酸二氢钾或磷酸氢二钾，所述磷酸盐缓冲液pH值为5.0～6.0，优选5.2～5.6，最优选5.4；所述磷酸盐缓冲液浓度为5～15mmol/L，优选8～12mmol/L，最优选10mmol/L。3.一种高效液相色谱法分析测定盐酸帕唑帕尼中间体的相关杂质含量的方法，所述中间体是N-(2-氯嘧啶-4-基)-N，2，3-三甲基-2H-吲唑-6-胺(中间体III)，其特征在于，采用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以磷酸盐缓冲液为流动相A，乙腈为流动相B，梯度洗脱方式；其中所述磷酸盐缓冲液所用磷酸盐为磷酸二氢钾或磷酸氢二钾，所述磷酸盐缓冲液pH值为3.0～4.0，优选3.3～3.7，最优选3.5；所述磷酸盐缓冲液浓度为5～15mmol/L，优选8～12mmol/L，最优选10mmol/L。4.一种高效液相色谱法分析测定盐酸帕唑帕尼中间体的相关杂质含量的方法，其特征在于，以磷酸盐缓冲液为流动相A，乙腈为流动相B，梯度洗脱方式；其中所述磷酸盐缓冲液所用磷酸盐为磷酸二氢钾或磷酸氢二钾，所述磷酸盐缓冲液浓度为5～15mmol/L，优选8～12mmol/L，最优选10mmol/L；且：当所述中间体是2,3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑(中间体I)时，采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，所述磷酸盐缓冲液pH值为5.0～6.0，优选5.3～5.7，最优选5.4；当所述中间体是N-(2-氯嘧啶-4-基)-2，3-二甲基-2H-吲唑-6-胺(中间体II)时，采用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，所述磷酸盐缓冲液pH值为5.0～6.0，优...

【专利技术属性】
技术研发人员：马超，吴兆春，周英兰，高永宏，王晓晖，李静新，管凯林，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37