治疗乳腺癌的方法技术

本文描述了治疗受试者乳腺癌的方法。具体地，提供了使用恩替诺特和芳香化酶抑制剂组合治疗耐药性、转移性乳腺癌的方法。

Treatment of breast cancer

This article describes the treatment of breast cancer in subjects. Specifically, a combination of ententart and aromatase inhibitors is provided for the treatment of drug resistance and metastatic breast cancer.

【技术实现步骤摘要】
治疗乳腺癌的方法本申请是中国专利技术专利申请(申请日：2012年8月31日；申请号：201280053368.3(国际申请号：PCT/US2012/053551)；专利技术名称：治疗乳腺癌的方法)的分案申请。交叉参考本申请要求于2011年12月7日提交的美国临时申请61/568,110、于2011年11月12日提交的美国临时申请61/628,999、于2011年9月8日提交的美国临时申请61/532,534和于2011年9月2日提交的美国临时申请61/530,873的优先权，其各自在此全部引入作为参考。专利
本专利技术涉及基于给予HDAC抑制剂和芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌的方法。专利技术背景癌症、肿瘤、肿瘤相关的病症以及新生物疾病状态是严重的并通常威胁生命的病症。这些疾病和病症(其特征在于快速增殖的细胞生长)是鉴定对其治疗有效的治疗剂的研究工作的对象。这类药剂可延长患者的生存期、抑制与新生物相关的快速增殖的细胞生长或实现新生物的消退。一般说来，手术和放疗是治疗局部限制性癌症所考虑的首要方式，并可提供最佳的预后。一些癌症的化疗通常导致令人失望的生存率但仍可提供生存益处。例如，在乳腺癌患者中，使用芳香化酶抑制剂化疗方案，如使用来曲唑、阿那曲唑或依西美坦。如果患者不能应答芳香化酶抑制剂治疗，其它常规治疗提供有限的益处。尽管若干芳香化酶抑制剂被批准用于治疗早期和晚期乳腺癌，但如同大多数治疗剂，它们的使用会引起副作用。例如，常见的副作用包括热潮红、血管扩张和恶心。令人担心的是，越来越多的观点认为尽管使用芳香化酶抑制剂治疗肿瘤可最初缩小肿瘤的大小，但是肿瘤的大小最终可能变大，这尤其意味着耐药性的形成。来曲唑，一种广泛使用的芳香化酶抑制剂，可代表用于癌症治疗的治疗剂的类型；它的使用对癌症有影响，但由于其它不完全知道的因素，肿瘤发展成耐药性并进展。HDAC抑制剂为一类新兴的通过染色质重塑和基因表达调节促进血液和实体恶性肿瘤分化和凋亡的治疗剂。已确证了若干种HDAC抑制剂，包括苯甲酰胺类(恩替诺特(entinostat))、短链脂肪酸类(即苯丁酸钠)；异羟肟酸类(即辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilidehydroxamicacid)和曲古抑菌素A(thrichostatinA))；含2-氨基-8-氧代-9,10-环氧-癸酰基部分的环肽(即trapoxinA)和无2-氨基-8-氧代-9,10-环氧-癸酰基部分的环四肽(即FK228)。恩替诺特(SyndaxPharmaceuticals,Inc.)是一种苯甲酰胺HDAC抑制剂,其正在多种类型的实体瘤和血液癌症中进行临床研究。恩替诺特可被快速吸收并具有约100小时的半衰期；在给予恩替诺特后，组蛋白乙酰化的变化可持续数周。因此，需要利用治疗组合的协同作用治疗癌症的组合物和/或方法，其中所述治疗组合可增加药物的有效性并减少和/或消除通常与常规治疗相关的副作用。
技术实现思路
一项实施方案提供了治疗患者乳腺癌的方法，其包括(i)在给予恩替诺特-芳香化酶抑制剂组合疗法前测量蛋白质赖氨酸乙酰化水平，(ii)给予恩替诺特-芳香化酶抑制剂组合疗法，(iii)在给予恩替诺特-芳香化酶抑制剂组合疗法后测量蛋白质赖氨酸乙酰化水平，(iv)将给予恩替诺特-芳香化酶抑制剂组合疗法后的蛋白质赖氨酸乙酰化水平与给予恩替诺特-芳香化酶抑制剂组合疗法前的蛋白质赖氨酸乙酰化水平进行比较，和(v)如果给予恩替诺特-芳香化酶抑制剂组合疗法后蛋白质赖氨酸乙酰化水平大于给予恩替诺特-芳香化酶抑制剂组合疗法前蛋白质赖氨酸乙酰化水平，则继续使用恩替诺特-芳香化酶抑制剂组合疗法治疗。一项实施方案提供治疗患者乳腺癌的方法，其包括(i)给予恩替诺特-芳香化酶抑制剂组合疗法，和(ii)在所述疗法的疗程中测定与治疗前蛋白质赖氨酸乙酰化的水平比较蛋白质赖氨酸乙酰化水平的变化。一项实施方案提供治疗患者乳腺癌的方法，其包括(i)在给药前测定蛋白质赖氨酸乙酰化水平，(ii)给予恩替诺特-芳香化酶抑制剂组合疗法，和(iii)在治疗的疗程中测定蛋白质赖氨酸乙酰化水平。另一项实施方案提供的方法中，在约2天治疗、约5天治疗、约7天治疗、约15天治疗或约21天治疗后测定所述疗程中蛋白质赖氨酸乙酰化水平变化。另一项实施方案提供的方法中，所述蛋白质赖氨酸乙酰化水平从选自B细胞、T细胞或单核细胞的组织样品获得。另一项实施方案提供的方法中，所述芳香化酶抑制剂为依西美坦。另一项实施方案提供的方法中，所述芳香化酶抑制剂为阿那曲唑。另一项实施方案提供的方法中，所述芳香化酶抑制剂为来曲唑。另一项实施方案提供的方法中，每日给予所述芳香化酶抑制剂。另一项实施方案提供的方法中，所述芳香化酶抑制剂为依西美坦并每日给予。另一项实施方案提供的方法中，一个28天周期每7天给予恩替诺特。另一项实施方案提供的方法中，所述恩替诺特-芳香化酶抑制剂组合疗法包括一个28天周期每7天口服给予恩替诺特和每天口服给予依西美坦。另一项实施方案提供的方法中，在疗程中进行多于一次测定蛋白质赖氨酸乙酰化水平的步骤。另一项实施方案提供的方法中，在疗程中进行一次测定蛋白质赖氨酸乙酰化水平的步骤。另一项实施方案提供的方法还包括如果在疗程中蛋白质赖氨酸乙酰化水平增加，则选择该患者以进一步治疗。另一项实施方案提供的方法还包括如果在第一周疗程中蛋白质赖氨酸乙酰化水平增加，则选择该患者以进一步治疗。另一项实施方案提供的方法还包括如果在第一周和第二周疗程中蛋白质赖氨酸乙酰化水平增加，则选择该患者以进一步治疗。一项实施方案提供了选择患者进行进一步恩替诺特-芳香化酶抑制剂组合疗法的方法，其包括将开始治疗后得到的组织样品中蛋白质赖氨酸乙酰化水平与开始治疗前测定的蛋白质赖氨酸乙酰化水平比较。一项实施方案提供了选择患者进行进一步恩替诺特-芳香化酶抑制剂组合疗法的方法，其包括将开始治疗后得到的组织样品中蛋白质赖氨酸乙酰化水平与开始治疗前测定的蛋白质赖氨酸乙酰化水平比较，其中开始治疗后蛋白质赖氨酸乙酰化水平增加指示该患者将会受益于进一步治疗。另一项实施方案提供的方法中，超过一次测定开始治疗后得到的组织样品中蛋白质赖氨酸乙酰化水平。另一项实施方案提供的方法中，开始治疗后蛋白质赖氨酸乙酰化水平增加持续一周。另一项实施方案提供的方法中，在第2、8和15天测定开始治疗后蛋白质赖氨酸乙酰化水平。另一项实施方案提供的方法中，所述增加为约10％至约500％。另一项实施方案提供的方法中，所述增加为约10％至约400％。另一项实施方案提供的方法中，所述增加为约10％至约300％。另一项实施方案提供的方法中，所述增加为约10％至约200％。另一项实施方案提供的方法中，所述增加为约10％至约100％。另一项实施方案提供的方法中，所述增加为约10％、约20％、约30％、约40％、约50％或约60％。另一项实施方案提供的方法中，所述增加为约25％、约50％、约75％、约100％、约125％或约150％。另一项实施方案提供的方法中，所述组织样品选自B细胞、T细胞或单核细胞。另一项实施方案提供的方法中，开始治疗后得到的组织样品是在开始治疗至少2天后获得的。另一项实施方案提供的方法中，所述开始治疗后得到的组织样品是在开始治疗后第2天至第28天之间获得的。另本文档来自技高网...

【技术保护点】
恩替诺特‑依西美坦组合，其用于以下方法中：(a)治疗患者乳腺癌，其中所述方法包括如果在恩替诺特‑依西美坦组合疗法约15天后测定的蛋白质赖氨酸乙酰化水平大于恩替诺特‑依西美坦组合疗法前的蛋白质赖氨酸乙酰化水平，则继续用恩替诺特‑依西美坦组合疗法治疗；(b)治疗患者乳腺癌，其中所述方法包括(i)给予恩替诺特‑依西美坦组合疗法，和(ii)在所述疗法的疗程中测定与治疗前蛋白质赖氨酸乙酰化的水平比较蛋白质赖氨酸乙酰化水平的变化，其中该蛋白质赖氨酸乙酰化水平在开始治疗约15天后得到的组织样品中测定；(c)治疗患者乳腺癌，其中所述方法包括(i)在给予恩替诺特‑依西美坦组合疗法前测定蛋白质赖氨酸乙酰化的水平，(ii)给予恩替诺特‑依西美坦组合疗法，和(iii)在所述疗法的疗程中测定蛋白质赖氨酸乙酰化水平，其中该蛋白质赖氨酸乙酰化水平在开始治疗约15天后得到的组织样品中测定；或(d)治疗乳腺癌，该乳腺癌对之前的芳香化酶抑制剂疗法显示耐药性，所述方法包括给予患者包含恩替诺特与依西美坦的组合，其中所述患者在之前的芳香化酶抑制剂治疗过程中未显示完全应答、部分应答或大于6个月的病情稳定，并且所述方法进一步包括在给予所述组合约15天后得到的组织样品中测定蛋白质赖氨酸乙酰化水平。...

【技术特征摘要】
2011.09.02 US 61/530,873;2011.09.08 US 61/532,534;1.恩替诺特-依西美坦组合，其用于以下方法中：(a)治疗患者乳腺癌，其中所述方法包括如果在恩替诺特-依西美坦组合疗法约15天后测定的蛋白质赖氨酸乙酰化水平大于恩替诺特-依西美坦组合疗法前的蛋白质赖氨酸乙酰化水平，则继续用恩替诺特-依西美坦组合疗法治疗；(b)治疗患者乳腺癌，其中所述方法包括(i)给予恩替诺特-依西美坦组合疗法，和(ii)在所述疗法的疗程中测定与治疗前蛋白质赖氨酸乙酰化的水平比较蛋白质赖氨酸乙酰化水平的变化，其中该蛋白质赖氨酸乙酰化水平在开始治疗约15天后得到的组织样品中测定；(c)治疗患者乳腺癌，其中所述方法包括(i)在给予恩替诺特-依西美坦组合疗法前测定蛋白质赖氨酸乙酰化的水平，(ii)给予恩替诺特-依西美坦组合疗法，和(iii)在所述疗法的疗程中测定蛋白质赖氨酸乙酰化水平，其中该蛋白质赖氨酸乙酰化水平在开始治疗约15天后得到的组织样品中测定；或(d)治疗乳腺癌，该乳腺癌对之前的芳香化酶抑制剂疗法显示耐药性，所述方法包括给予患者包含恩替诺特与依西美坦的组合，其中所述患者在之前的芳香化酶抑制剂治疗过程中未显示完全应答、部分应答或大于6个月的病情稳定，并且所述方法进一步包括在给予所述组合约15天后得到的组织样品中测定蛋白质赖氨酸乙酰化水平。2.用于权利要求1(b)的恩替诺特-依西美坦组合，其中所述方法还包括如果蛋白质赖氨酸乙酰化水平的变化是蛋白质赖氨酸乙酰化水平增加，则选择该患者以进一步进行恩替诺特-依西美坦组合疗法的步骤。3.用于权利要求1(c)的恩替诺特-依西美坦组合，其中所述方法还包括以下步骤(iv)将开始治疗后约15天得到的组织样品中蛋白质赖氨酸乙酰化水平与开始治疗前测定的蛋白质赖氨酸乙酰化水平比较，和(v)如果开始治疗后蛋白质赖氨酸乙酰化水平增加，则选择该患者以进一步进行恩替诺特-依西美坦组合疗法。4.用于权利要求1(a)至1(c)任一项的恩替诺特-依西美坦组合，其中所述方法还包括将开始治疗约15天后得到的组织样品中蛋白质赖氨酸乙酰化水平与开始治疗前测定的蛋白质赖氨酸乙酰化水平的变化百分比比较，和如果开始治疗后蛋白质赖氨酸乙酰化水平降低百分比不为约5％至约50％，则选择该患者以进一步进行恩替诺特-依西美坦组合疗法。5.用于权利要求1(a)至1(c)任一项的恩替诺特-依西美坦组合，其中：(a)所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：R古德诺，P奥登特里科，
申请(专利权)人：辛达克斯制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US