EZH2抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及抑制组蛋白赖氨酸甲基转移酶（Zeste增强子同源物2(EZH2)）的活性的化合物，包含该化合物的组合物和使用该化合物治疗癌症例如血液肿瘤和实体瘤的方法。

EZH2 inhibitor

The invention relates to a compound inhibiting the activity of histone lysine methyltransferase (Zeste enhancer homologue 2 (EZH2)), including the composition of the compound and the method for treating cancer, such as hematoma and solid tumor, using this compound.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】EZH2抑制剂本专利技术涉及抑制组蛋白赖氨酸甲基转移酶（Zeste增强子同源物2(EZH2)）的活性的化合物，包含该化合物的药物组合物和使用该化合物治疗癌症例如血液肿瘤和实体瘤的方法。EZH2由EZH2基因编码，并为多梳抑制复合物2(PRC2)内造成染色质上的组蛋白3的赖氨酸27(H3K27)甲基化的催化组分。据认为，EZH2过度表达会促进癌症，这由于使肿瘤抑制基因的表达沉默的组蛋白甲基化增加。EZH2的催化活性由130个氨基酸Su(var)3-9、Zeste增强子和三空腔结构蛋白质(trithorax)(SET)域介导，其为S-腺苷甲硫胺酸(SAM)辅因子和赖氨酸底物残基提供结合口袋。核心PRC2复合物由EZH2和蛋白质EED(胚胎外胚层发育)、SUZ12(Zeste12同源物抑制剂)和RbAp46/48(也称为RBBP7/4)组成，也可包括其他蛋白质，例如JARID2、AEBP2和类多梳(Polycomblike)(PCL)1/2/3。除了EZH2的过度表达之外，增加的H3K27甲基化也可因会提高EZH2催化效率的突变例如Y641N、A677G和A678V所引起。此外，也据报道，可在实体瘤中通过不同信号传导路径例如此类涉及VEGFR2和PI3K/AKT的那些来调节H3K27甲基化的水平。SWI/SNF和PRC2复合物分别在转录的活化和抑制中发挥拮抗作用。缺少或缺乏SWI/SNF蛋白质SNF5(也称作SMARCB1/INI1)的肿瘤可证实异常性甲基化和由PRC2的抑制作用及在经EZH2小分子抑制剂处理后生长受到抑制。另外，缺少或缺乏SWI/SNF蛋白质ARID1A(也称为BAF250)组合PI3K路径的组分中的组成性活化突变诸如PIK3CA的肿瘤也在经EZH2小分子抑制剂处理后生长受到抑制。此外，同时缺少或缺乏SMARCA2(也称为BRM)和SMARCA4(也称为BRG1)的肿瘤也在经EZH2小分子抑制剂处理后生长受到抑制。H3K4甲基转移酶(也称为MLL或COMPASS)复合物与SWI/SNF复合物在拮抗PRC2的抑制作用方面配合(在VanderMeulen,J.etal.(2014)Epigenetics9:658-68,Xu,B.etal.(2015)Exp.Hematol.43:698-712中评判)。仅缺少或缺乏H3K4甲基转移酶复合物组分，包括但不限于MLL2(本文显示的数据针对源自患者的胃癌异种移植模型中EZH2抑制剂加上标准护理化学疗法的组合治疗)、MLL3(本文显示的数据针对源自患者的肺癌异种移植模型中EZH2抑制剂加上标准护理化学疗法的组合治疗)、赖氨酸特异性去甲基化酶6A，也称为泛转录三角形四肽重复、X染色体(UTX，也称为KDM6A[Ezponda,T.etal.(2014)Blood124:611])的肿瘤或组合缺少或缺乏上述SWI/SNF复合物中的组分，包括但不限于ARID1A(本文显示的数据针对源自患者的胃癌异种移植模型中EZH2抑制剂加上标准护理化学疗法的组合治疗)的肿瘤在经EZH2小分子抑制剂作为单一试剂或组合标准护理(SOC)化疗剂治疗后生长受到抑制。具有生发中心B-细胞源的淋巴瘤经在EZH2方面的扰动生长受抑制(Beguelinetal.(2013)CancerCell23:677-92;Velichutina,I.etal.(2010)Blood116:5247-5255)及也具有高频率的MLL2、CREBBP、EP300、ARID1A和SMARCA4中的突变(Lunning,M.A.andGreen,M.R.(2015)BloodCancerJournal5,e361;Carbone,A.etal.(2014)Ann.Hematol.93:1263-1277)。文献中已知一些EZH2抑制剂。参见例如WO2012/142504、WO2012/142513、WO2013/120104、WO2013/173441、WO2013/075083、WO2014/177982、WO2014/097041和WO2016/066697。仍需要提供用于治疗癌症的替代EZH2抑制剂。因此，本专利技术提供可以用于治疗癌症的某些EZH2抑制剂。本专利技术提供下式化合物：其中：X为-CH2-或-CH2-CH2-；Y’为-NR4R5、CH(CH3)-环己-4-基-二甲基氨基、CH(CH3)-环己-4-基-N-甲基-N-甲氧基乙基氨基或–CH(CH3)-环己-4-基-氮杂环丁烷-1-基，其中氮杂环丁烷-1-基任选地被甲氧基、2-丙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、N-三唑基、N-吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃-3-基氧基或任选地被甲基取代的N-吡唑基取代；R4为被二甲基氨基、N-甲基-N-甲氧基乙基氨基、N-甲基-N-环丙基氨基或氮杂环丁烷-1-基取代的哌啶-4-基或环己-4-基，其中氮杂环丁烷-1-基被甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基、环丙氧基或任选地被甲基取代的N-吡唑基取代；R5为甲基或乙基；和R6为甲基或氯；或其药学上可接受的盐。本专利技术还提供下式化合物：其中：X为-CH2-或-CH2-CH2-；Y’为–NR4R5、-CH(CH3)-环己基-4-基-N-甲基-N-甲氧基乙基或-CH(CH3)-环己-4-基-氮杂环丁烷-1-基，其中氮杂环丁烷-1-基任选地被甲氧基、2-丙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、吡唑基、甲基吡唑基、三唑基、吡咯烷基、四氢呋喃基氧基或吗啉基取代；R4为被N-甲基-N-甲氧基乙基氨基、N-甲基-N-环丙基氨基或氮杂环丁烷-1-基取代的环己-4-基，其中氮杂环丁烷-1-基被甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基、环丙氧基或吡唑基取代；R5为甲基或乙基；和R6为甲基或氯；或其药学上可接受的盐。本专利技术还提供下式化合物：其中：X为-CH2-；Y’为-NR4R5、CH(CH3)-环己-4-基-二甲基氨基、CH(CH3)-环己-4-基-N-甲基-N-甲氧基乙基氨基或–CH(CH3)-环己-4-基-氮杂环丁烷-1-基，其中氮杂环丁烷-1-基任选地被甲氧基、2-丙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、N-三唑基、N-吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃-3-基氧基或任选地被甲基取代的N-吡唑基取代；R4为被二甲基氨基、N-甲基-N-甲氧基乙基氨基、N-甲基-N-环丙基氨基或氮杂环丁烷-1-基取代的环己-4-基，其中氮杂环丁烷-1-基被甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基、环丙氧基或任选地被甲基取代的N-吡唑基取代；R5为甲基或乙基；和R6为甲基或氯；或其药学上可接受的盐。本专利技术还提供下式化合物：其中：X为-CH2-；Y’为-NR4R5、CH(CH3)-环己-4-基-N-甲基-N-甲氧基乙基氨基或–CH(CH3)-环己-4-基-氮杂环丁烷-1-基，其中氮杂环丁烷-1-基任选地被甲氧基、2-丙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、N-三唑基、N-吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃-3-基氧基或任选地被甲基取代的N-吡唑基取代；R4为被N-甲基-N-甲氧基乙基氨基、N-甲基-N-环丙基氨基或氮杂环丁烷-1-基取代的环己-4-基，其中氮杂环丁烷-1本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.27 EP 15382433.9;2015.12.11 EP 15382615.11.下式的化合物：其中：X为-CH2-或-CH2-CH2-；Y’为-NR4R5、-CH(CH3)-环己基-4-基-N-甲基-N-甲氧基乙基或-CH(CH3)-环己-4-基-氮杂环丁烷-1-基，其中氮杂环丁烷-1-基任选地被甲氧基、2-丙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、吡唑基、甲基吡唑基、三唑基、吡咯烷基、四氢呋喃基氧基或吗啉基取代；R4为被N-甲基-N-甲氧基乙基氨基、N-甲基-N-环丙基氨基或氮杂环丁烷-1-基取代的环己-4-基，其中氮杂环丁烷-1-基被甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基、环丙氧基、或吡唑基取代；R5为甲基或乙基；和R6为甲基或氯；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中X为-CH2-。3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中X为-CH2-CH2-。4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其盐，其中Y’为-CH(CH3)-环己基-4-基-N-甲基-N-甲氧基乙基或-CH(CH3)-环己-4-基-氮杂环丁烷-1-基，其中氮杂环丁烷-1-基任选地被甲氧基、2-丙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、吡唑基、甲基吡唑基、三唑基、吡咯烷基、四氢呋喃基氧基或吗啉基取代。5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其盐，其中Y’为-CH(CH3)-环己-4-基-氮杂环丁烷-1-基，其中氮杂环丁烷-1-基任选地被甲氧基、2-丙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、吡唑基、甲基吡唑基、三唑基、吡咯烷基、四氢呋喃基氧基或吗啉基取代。6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物或其盐，其中R6为甲基。7.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其盐，其中Y’为-NR4R5。8.根据权利要求1、3或4-6任一项所述的化合物，其为或其药学上可接受的盐。9.根据权利要求8所述的化合物，其为5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-{(1R)-1-[4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基]乙基}-3-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]氮杂䓬-4-酮，或其药学上可接受的盐。10.根据权利要求9所述的化合物，其为5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-{(1R)-1-[反式-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基]乙基}-3-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]氮杂䓬-4-酮，或其药学上可接受的盐。11.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-10任一项所述的化合物或其盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。12.一种治疗患者癌症的方法，其中所述癌症选自淋巴瘤、横纹肌样瘤、缺少或缺乏SWI/SNF复合物、MLL复合物和组成性活性PI3K路径之一或多种组分的肿瘤、肉瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胃肠癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、乳癌、卵巢癌和前列腺癌，包括对患者给予有效量的根据权利要求1-10任一项所述的化合物或其盐。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述癌症为弥漫性大B细胞淋巴瘤或滤泡淋巴瘤。14.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述癌症为弥漫性大B细胞淋巴瘤。15.根据权利要求12所述的方法，其中所述癌症为缺少SNF5的横纹肌样瘤。16.根据权利要求12所述的方法，其中所述癌症为胃癌。17.根据权利要求12所述的方法，其中所述癌症为卵巢癌。18.根据权利要求12所述的方法，其中所述癌症为多发性骨髓瘤。19.一种治疗患者卵巢癌的方法，包括对患者给予根据权利要求1-10任一项所述的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：E多明格斯，郭德其，MM玛德，AQH阮，MF德尔普拉多，ME里彻特，MJ罗德里格斯，YYM叶，游国龙，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国,US