新的羟基酸衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物技术

式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R14、A和n如说明书中所定义。药物。

New hydroxyl acid derivatives, preparation methods, and pharmaceutical compositions containing them

Compounds (I), in which R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R14, A, and N are defined in the instructions. Drugs.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的羟基酸衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物本专利技术涉及新的羟基酸衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物。本专利技术的化合物是新的且在细胞凋亡和癌学领域中具有非常有价值的药理学特征。细胞凋亡或程序性细胞死亡是胚胎发育和维持组织动态平衡的关键的生理学过程。细胞凋亡型细胞死亡涉及形态学变化如核固缩、DNA断裂，以及生化现象如胱天蛋白酶活化，其导致细胞的关键结构成分损伤，从而诱导其分解和死亡。细胞凋亡过程的调节是复杂的且牵涉多种胞内信号传导途经的活化或阻抑(CoryS.等人,NatureReviewCancer,2002,2,647-656)。细胞凋亡失调牵涉一些病理学情况。细胞凋亡增加与神经变性疾病相关，例如帕金森病、阿尔茨海默病和局部缺血。相反，细胞凋亡执行中的缺陷在癌症及其化学抗性发生、自身免疫疾病、炎性疾病和病毒感染中起显著作用。因此，细胞凋亡缺乏是癌症的表型标记之一(HanahanD.等人,Cell2000,100,57-70)。Bcl-2家族的抗细胞凋亡蛋白与大量病理学情况相关。在大量的癌症类型中记载了Bcl-2家族蛋白的参与，例如结肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物、其对映体、非对映异构体和阻转异构体，以及其与可药用酸或碱的加成盐:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.23 FR 15557531.式(I)的化合物、其对映体、非对映异构体和阻转异构体，以及其与可药用酸或碱的加成盐:其中：◆A代表基团其中1与氧原子连接并且2与苯环连接，◆R1代表直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、氰基、-NR12R12’、-Cy5或卤原子，◆R2、R3、R4和R5彼此独立地代表氢原子、卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR10R10’、-O-烷基(C1-C6)-NR10R10’、-O-烷基(C1-C6)-R11、-C(O)-OR10、-O-C(O)-R10、-C(O)-NR10R10’、-NR10-C(O)-R10’、-NR10-C(O)-OR10’、-烷基(C1-C6)-NR10-C(O)-R10’、-SO2-NR10R10’、-SO2-烷基(C1-C6)，或者当连接在两个相邻的碳原子上时，取代基对(R2,R3)、(R3,R4)、(R4,R5)之一的取代基与携带它们的碳原子一起形成由5至7个环成员组成的芳香族或非芳香族环，所述的环可含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解的是，所形成的环可以被选自直链或支链(C1-C6)烷基、-NR12R12’、-烷基(C0-C6)-Cy1或氧代的基团取代，◆R6代表-O-烷基(C1-C6)-R11，◆R7代表氢原子、卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR10R10’、-O-烷基(C1-C6)-NR10R10’、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-链烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-R11、-C(O)-OR10、-O-C(O)-R10、-C(O)-NR10R10’、-NR10-C(O)-R10’、-NR10-C(O)-OR10’、-烷基(C1-C6)-NR10-C(O)-R10’、-SO2-NR10R10’、-SO2-烷基(C1-C6)，◆R8代表氢原子、直链或支链(C1-C8)烷基、-CHRaRb基团、芳基、杂芳基、芳烷基(C1-C6)或杂芳基烷基(C1-C6)，◆R9代表直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、-Cy3、-烷基(C1-C6)-Cy3、-链烯基(C2-C6)-Cy3、-炔基(C2-C6)-Cy3、-Cy3-Cy4、-炔基(C2-C6)-O-Cy3、-Cy3-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy4、卤原子、氰基、-C(O)-R13或-C(O)-NR13R13’，◆R10和R10’彼此独立地代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、-烷基(C0-C6)-Cy1，或者取代基对(R10,R10’)与携带它们的氮原子一起形成由5至7个环成员组成的芳香族或非芳香族环，所述的环除氮原子外还可含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解的是，所述的氮可以被1至2个独立地代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，并且应当理解的是，可能的取代基的一个或多个碳原子可以被氘代，◆R11代表-Cy5-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-NR12-烷基(C0-C6)-Cy6，◆R12、R12’、R13和R13’彼此独立地代表氢原子或任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基，◆R14代表氢原子、羟基或羟基(C1-C6)烷基，◆Ra代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，◆Rb代表-O-C(O)-O-Rc基团、-O-C(O)-NRcRc’或-O-P(O)(ORc)2基团，◆Rc和Rc’彼此独立地代表氢原子、直链或支链(C1-C8)烷基、环烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，或者取代基对(Rc,Rc’)与携带它们的氮原子一起形成由5至7个环成员组成的非芳香族环，所述的环除氮原子外还可含有1至3个选自氧和氮的杂原子，应当理解的是，所述的氮可被代表直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，◆Cy1、Cy2、Cy3、Cy4和Cy5彼此独立地代表环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，◆Cy6代表或者Cy6代表杂芳基，其被选自-O-P(O)(OR20)2；-O-P(O)(O-)2；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20；羟基；羟基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-Y-(CH2)s-杂环烷基；或-Y-(CH2)q-NR21R21’的基团取代，◆R15代表氢原子；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；直链或支链(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；-Y-(CH2)q-NR21R21’基团；或-(CH2)r-Y-(CH2)s-杂环烷基，◆R16代表氢原子；羟基；羟基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-Y-(CH2)s-杂环烷基；(CH2)r-Y-X-O-P(O)(OR20)2基团；-O-P(O)(O-)2基团；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；-(CH2)p-O-C(O)-NR22R23基团；或-Y-(CH2)q-NR21R21’基团，◆R17代表氢原子；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；-O-P(O)(OR20)2基团；-O-P(O)(O-)2基团；羟基；羟基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-Y-(CH2)s-杂环烷基；-Y-(CH2)q-NR21R21’基团；或醛糖酸，◆X代表-(CH2)s-基团或-C(O)-基团，◆Y代表键或氧原子，◆R18代表氢原子或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，◆R19代表氢原子或羟基(C1-C6)烷基，◆R20代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，◆R21和R21’彼此独立地代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基，或者取代基对(R21,R21’)与携带它们的氮原子一起形成由5至7个环成员组成的芳香族或非芳香族环，所述的环除氮原子外还可含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解的是，所形成的环可以被代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，◆R22代表(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、-(CH2)p-NR24R24’或-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团，◆R23代表氢原子或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，或者取代基对(R22,R23)与携带它们的氮原子一起形成由5至18个环成员组成的芳香族或非芳香族环，所述的环除氮原子外还可含有1至5个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解的是，所形成的环可以被代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或杂环烷基的基团取代，◆R24和R24’彼此独立地代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，或者取代基对(R24,R24’)与携带它们的氮原子一起形成由5至7个环成员组成的芳香族或非芳香族环，所述的环除氮原子外还可含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解的是，所形成的环可以被代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，◆n是等于0或1的整数，◆p是等于0、1或2的整数，◆q是等于1、2、3或4的整数，◆r和s独立地是等于0或1的整数，条件是，R15、R16和R17不能同时代表氢原子，并且当R1代表甲基时，R15不能代表甲氧基乙氧基，应当理解的是:-“芳基”是指苯基、萘基、联苯基、茚满基或茚基，-“杂芳基”是指由5至10个环成员组成的任意单环或双环基团，其具有至少1个芳香族部分并且包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，-“环烷基”是指包含3至10个环成员的任意单环或双环非芳香族碳环基团，-“杂环烷基”是指包含3至10个环成员且包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子的任意单环或双环非芳香族碳环基团，其可包括稠环、桥环或螺环系统，所定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基以及烷基、链烯基、炔基、烷氧基可以被1至5个选自任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基、任选取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、任选取代的直链或支链(C2-C6)炔基、任选取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C1-C6)烷基-S-、羟基、氧代(或在适当情况下的N-氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-OR’、-O-C(O)-R’、-C(O)-NR’R”、-NR’R”、-(C＝NR’)-OR”、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、三氟甲氧基或卤素的基团取代，应当理解的是，R’和R”彼此独立地代表氢原子或任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基，并且应当理解的是，前述可能的取代基的一个或多个碳原子可以被氘代。2.根据权利要求1的化合物，至少一个选自R2、R3、R4和R5的基团不代表氢原子。3.根据权利要求1的化合物，其中n是等于1的整数。4.根据权利要求1的化合物，其中R1代表直链或支链(C1-C6)烷基或卤原子。5.根据权利要求1的化合物，其中R14代表氢原子、羟基、羟基甲基或羟基乙基。6.根据权利要求1的化合物，其中R2代表卤原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基。7.根据权利要求1的化合物，其中R3代表氢原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基或-O-烷基(C1-C6)-NR10R10’。8.根据权利要求1的化合物，其中R4和R5代表氢原子。9.根据权利要求1的化合物，其中代表其中R1、R10和R10’如权利要求1中所定义。10.根据权利要求1的化合物，其中代表其中R10和R10’如权利要求1中所定义。11.根据权利要求1的化合物，其中取代基对(R1,R5)相同并且取代基对(R2,R4)相同。12.根据权利要求1的化合物，其中代表其中R11如权利要求1中所定义。13.根据权利要求1的化合物，其中R7代表氢原子。14.根据权利要求1的化合物，其中R8代表氢原子、-CHRaRb基团、任选取代的直链或支链(C1-C8)烷基或杂芳基烷基(C1-C6)。15.根据权利要求1的化合物，其中R9代表直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、芳基或杂芳基。16.根据权利要求1的化合物，其中R10和R10’彼此独立地代表直链或支链(C1-C6)烷基，或者取代基对(R10,R10’)与携带它们的氮原子一起形成由5至7个环成员组成的非芳香族环，所述的环除氮原子外还可含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解的是，所述的氮可以被代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代。17.根据权利要求1的化合物，其中R11代表-Cy5-烷基(C0-C6)-Cy6。18.根据权利要求1的化合物，其中Cy5代表杂芳基，特别是嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基或吡啶基。19.根据权利要求1的化合物，其中Cy6代表其中R15、R16和R17如权利要求1中所定义。20.根据权利要求1的化合物，其中R16和R17代表氢原子并且R15代表-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；直链或支链(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；-Y-(CH2)q-NR21R21’基团；或-(CH2)r-Y-(CH2)s-杂环烷基。21.根据权利要求1的化合物，其中R15和R17代表氢原子并且R16代表羟基；羟基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-Y-(CH2)s-杂环烷基；-O-P(O)(OR20)2基团；-O-P(O)(O-)2基团；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；-(CH2)p-O-C(O)-NR22R23基团；(CH2)r-Y-X-O-P(O)(OR20)2基团或-Y-(CH2)q-NR21R21’基团。22.根据权利要求1的化合物，其中R15和R16代表氢原子并且R17代表-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；-O-P(O)(OR20)2基团；-O-P(O)(O-)2基团；羟基；羟基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-Y-(CH2)s-杂环烷基；-Y-(CH2)q-NR21R21’基团；或醛糖酸。23.根据权利要求1的化合物，所述化合物是：-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-羟基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-羟基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(羟基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[4-(羟基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(甲氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[(2-羟基乙氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-{[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]甲基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[(2-羟基乙氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[(1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；-(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[4-(2,3-二羟基丙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；-甲基6-O-{3-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-α-D-吡喃甘露糖苷；-甲基6-O-{3-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z·斯拉维克，A·帕克扎尔，B·巴兰，A·科斯基，M·尚里翁，O·热内斯特，J·E·P·戴维森，J·B·穆雷，S·赛博思，A·普罗岑雅克，
申请(专利权)人：法国施维雅药厂，弗纳里斯研发有限公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR