阿维巴坦钠的晶型C制造技术

本发明专利技术涉及阿维巴坦钠的晶型C及其制备方法。本发明专利技术还涉及包含晶型C和一种或多种抗菌剂的药物组合物，其中至少一种抗菌剂是β‑内酰胺抗生素。本发明专利技术的药物组合物可以用作药物，特别是用于治疗和/或预防细菌感染。

The crystal type C of Avi Batan Na

The crystal type of C and the preparation method of the invention relates to Aweibatan sodium. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising the crystal type C and one or more antimicrobial agents, wherein at least one antimicrobial agent is beta lactam antibiotics. The pharmaceutical composition of the present invention can be used as a drug, especially for the treatment and / or prevention of bacterial infection.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】阿维巴坦钠的晶型C
本专利技术涉及阿维巴坦钠(avibactamsodium)的晶型C及其制备方法。本专利技术还涉及包含晶型C和一种或多种抗菌剂的药物组合物，其中至少一种抗菌剂是β-内酰胺抗生素。本专利技术的药物组合物可以用作药物、特别是用于治疗和/或预防细菌感染。专利技术背景阿维巴坦钠属于非β-内酰胺β-内酰胺酶抑制剂类，旨在与β-内酰胺类抗生素联合用于治疗细菌感染。它保护β-内酰胺类抗生素不被β-内酰胺酶降解，因此保持了β-内酰胺类抗生素的抗菌活性。WO02/10172A1描述了晶体形式的反式-7-氧代-6-磺氧基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的外消旋钠盐及其制备方法。然而，发现只有一种对映体有活性，即化学结构(I)表示的(1R,2S,5R)-7-氧代-6-磺氧基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐(国际非专有名称：阿维巴坦钠)WO2011/042560A1描述了阿维巴坦钠晶型A、B、D和E，并且提及了这些形式中的至少一种与形式C的混合物。然而，它没有包含用于形式C或所述混合物制备的任何公开内容。WO2014/135930A1公开了粉末X射线衍射表征的阿维巴坦钠的晶型。根据在第6页上提供的峰列表和相应的图1的粉末X射线衍射图，该晶型可以归属于至少包含WO2011/042560A1的形式B和形式D的阿维巴坦钠的晶型的混合物，而形式C不存在。本领域技术人员公知在温度应力下或在酸性或碱性条件下，水合形式通常倾向于水解。水合物也易于脱水，例如，在干燥条件和/或温度升高时，它们容易失水。例如，WO2011/042560A1提到，阿维巴坦钠二水合物形式E在长时间储存和较高温度下倾向于失水并水解(第17页第1行至第2行)。在该申请中进一步指出，形式E在约70％的相对湿度以上特别稳定(第15页，第25行)，表明这种水合形式仅在湿气存在下才是稳定的。另外，发现形式E在约60℃以上的温度脱水成一水合物形式A，且形成A在进一步的温度应力下脱水成无水形式B。这种物理形式的转化是重要的，因为通常药物加工和研磨涉及放出热量。因此，就制药目的而言，无水形式的阿维巴坦钠优于水合物。除了适当的物理性质之外，固体形式的可制造性决定了它是否是制备药物产品的可行候选物。WO2011/042560A1(第16页，第30至31行)，无水形式D仅以非常小的晶体形式获得，使得过滤困难且缓慢，因此难以制备形式D。因此，由于其分离方面的限制，形式D不能以工业规模生产。此外，制造过程的稳健性(robustness)和可靠性是物理形式选择的关键标准。例如WO2011/042560A1(第17页第8至14行)提到无水形式B在不存在晶种的情况下难以制备且仅在非常窄的水活度范围内获得。申请中公开的晶种制备(第16页第22至26行)看起来并不容易，更不用说可应用于工业。因此，无水形式B的可靠的工业生产显示出是非常具有挑战性的。因此，本专利技术的一个目的是提供晶型，优选阿维巴坦钠的结晶无水形式，该形式是多晶型稳定的，即其在药物加工和/或储存期间不转化为阿维巴坦钠的任何其他物理形式。另一个目的是提供结晶形式的阿维巴坦钠、优选结晶无水形式，其是多晶型纯的或基本上多晶型纯的，即不含或基本上不含阿维巴坦钠的任何其他物理形式。此外，一个目的是提供包含阿维巴坦钠的结晶形式、优选结晶无水形式的固体药物组合物，其中阿维巴坦钠的结晶(无水)形式在药物组合物内和在各种条件下、例如在环境储存条件下，是多晶型稳定的。此外，一个目的是提供包含阿维巴坦钠的结晶形式、优选结晶无水形式的固体药物组合物，其中阿维巴坦钠的结晶(无水)形式以多晶型纯的形式或基本上多晶型纯的形式存在。最后，本专利技术的另一个目的是提供阿维巴坦钠的结晶形式、优选结晶无水形式，其可以可靠地以工业规模以多晶型纯的或基本上多晶型纯的和/或稳定的形式生产。专利技术概述本专利技术涉及阿维巴坦钠的无水晶型C及其工业上可应用的、可靠的且稳健的制备方法。所述晶型C在环境条件下以及在制备固体药物剂型(例如注射用粉末)中存在的条件下是多晶型稳定的。此外，如本文所定义的晶型C从物理形式的角度而言，在货架期内在固体药物组合物(例如注射用粉末)中在储存时是稳定的。因此，本专利技术的晶型C在药物组合物的配制和储存过程中不转化为阿维巴坦钠的任何其他物理形式。本专利技术还涉及维巴坦钠的晶型C，其是多晶型纯或基本上多晶型纯的，即其不含或基本上不含任何其他物理形式、特别是不含或基本上不含如WO2011/042560A1中所述的阿维巴坦钠的形式A、B、D和E，以及其制备方法。令人惊奇的是，发现本专利技术的阿维巴坦钠晶型C对湿度是物理稳定的，并且对温度应力高度稳定，这使其能够用于制备药物产品。因此，本专利技术还涉及药物组合物，其包含如本文所公开的阿维巴坦钠晶型C，优选包含有效量和/或预定量的如本文公开的阿维巴坦钠晶型C。本专利技术还涉及包含阿维单酰胺钠的药物组合物，其中所述阿维巴布坦钠以本文公开的阿维巴坦钠晶型C存在，其中所述药物组合物不含或基本上不含任何其他物理形式，例如不含或基本上不含如WO2011/042560A1中所述的阿维巴坦钠的形式A、B、D和E。优选地，药物组合物不含或基本上不含阿维巴坦钠的形式A。本专利技术还涉及药物组合物，其包含(i)本文公开的阿维巴坦钠晶型C，优选有效量和/或预定量的如本文公开的阿维巴坦钠晶型C，或(ii)阿维巴坦钠，优选有效量和/或预定量的阿维巴坦钠，其中所述阿维巴坦钠以如本文公开的阿维巴坦钠晶型C存在，和任选的一种或多种抗菌剂，其中优选至少一种抗菌剂是β-内酰胺抗生素。本专利技术还涉及制备如本文所定义的阿维巴坦钠晶型C的方法，所述方法包括结晶，通过将含有2-丁醇和/或异丁醇的溶剂加入到阿维巴坦钠的水溶液中，随后至少部分地除去水，优选通过共沸蒸馏，来进行。本专利技术还涉及治疗人或动物细菌感染的方法，其包括施用有效量和/或预定量的如本文所定义的阿维巴坦钠晶型C和至少一种抗菌剂、优选β-内酰胺抗生素。本专利技术还涉及包含如本文所定义的阿维巴坦钠晶型C的药物组合物或药物，其用于治疗人类或动物的细菌感染。由于其物理形式稳定性，本专利技术的阿维巴坦钠晶型C可以用于制备混合物，其包含阿维巴坦钠晶型C和至少一种其他物理形式的阿维巴坦钠，优选至少一种或多种无水晶型，例如晶型D和/或晶型B，和/或一种或多种水合形式，例如晶型A和/或晶型E，和/或无定形阿维巴坦钠。因此，本专利技术还涉及阿维巴坦钠制备物和包含其的药物组合物，其中阿维巴坦钠制备物是混合物，其包含预定量的如本文所述的多晶型晶型C和至少一种其他物理形式的阿维巴坦钠，其优选选自无水晶型、例如晶型D和晶型B、水合物晶型、例如晶型A和晶型E、以及无定形阿维巴坦钠，以及它们在治疗人或动物细菌感染的方法中的用途。定义如本文所用，术语“室温”是指15至35℃，优选20至30℃的范围内的温度。如本文所用，术语“无定形”用于缺乏长程分子间有序排列的非晶体材料。本文使用的关于粉末X射线衍射的术语“反射”是指X射线衍射图中的峰，其由固体材料中原子的平行平面上散射的X射线的相长干涉(constructiveinterference)在一定的衍射角(布拉格角)引起的，它们以一种有序的和重复的模式以长程的位置顺序分布。本文档来自技高网...

【技术保护点】
阿维巴坦钠的晶型C，在20至30℃的范围内的温度用波长为0.15419nm的Cu‑Kalpha1,2辐照测定时，其具有包含在(6.5±0.2)°、(14.4±0.2)°、(15.5±0.2)°、(18.0±0.2)°和(19.3±0.2)°的2θ角处的反射的粉末X射线衍射图。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.10 EP 15180413.5;2015.09.29 EP 15187315.51.阿维巴坦钠的晶型C，在20至30℃的范围内的温度用波长为0.15419nm的Cu-Kalpha1,2辐照测定时，其具有包含在(6.5±0.2)°、(14.4±0.2)°、(15.5±0.2)°、(18.0±0.2)°和(19.3±0.2)°的2θ角处的反射的粉末X射线衍射图。2.权利要求1的晶型C，其具有小于20％、小于10％、小于5％、小于3％或小于1％重量的任何其他物理形式的阿维巴坦钠。3.权利要求1或2的晶型C，在20至30℃的范围内的温度用波长为0.15419nm的Cu-Kalpha1,2辐照测定时，其在(8.5±0.2)°、(16.4±0.2)°和/或(17.1±0.2)°的2-θ角处不包含反射，和/或在(6.9±0.2)°至(12.6±0.2)°范围内的2-θ角处不包含反射。4.根据前述权利要求中任一项的晶型C，其特征在于，(i)在20至30℃的范围内的温度用金刚石ATR单元测定时，具有包含在(3459±2)cm-1、(1690±2)cm-1、(1287±2)cm-1、(1247±2)cm-1和(690±2)cm-1的波数处的峰的傅里叶变换红外光谱，和/或(ii)在20至30℃的范围内的温度测定时，具有约55％或更低的平衡相对湿度。5.组合物，其包含(i)如前述权利要求中任一项所定义的阿维巴坦钠的晶型C和(ii)阿...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·霍特，V·阿达梅尔，H·伦加尔，
申请(专利权)人：桑多斯股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH