作为金属‑β‑内酰胺酶抑制剂的3‑四唑基‑苯‑1,2‑二磺酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式I的金属‑β‑内酰胺酶抑制剂化合物及其药学上可接受的盐，其中Z、R

As the metal beta enzyme inhibitor in 3 four pyrazolyl benzene 1,2 two sulfonamide derivatives

The invention relates to a metal type I beta lactamases inhibitor compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein Z, R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为金属-β-内酰胺酶抑制剂的3-四唑基-苯-1,2-二磺酰胺衍生物专利
本专利技术涉及新颖的金属-β-内酰胺酶抑制剂和它们的用途。金属-β-内酰胺酶抑制剂的一种优选用途是用于降低细菌β-内酰胺抗生素抗性。专利技术背景细菌抗生素抗性已经成为现代健康护理的最严重威胁之一。由抗性细菌造成的感染经常导致较长的住院期、较高的死亡率和增加的治疗成本。参见，例如，Cohen,Science1992,257:1051-1055。对新抗生素的需要将持续增加，因为细菌具有惊人的产生对新药剂的抗性的能力，从而使得它们快速地失效。参见，例如，Neu,Science1992,257:1064-1073。抗生素抗性的传播已经被称作大范围流行。日益增长的公共卫生威胁的一个解决方案将需要一个跨学科的方案。参见，例如，Anderson,NatureAmerica1999,5:147-149。也参见Bush等人,NatureReviewsinMicrobiology2011,9:894-896;Levy和Marshall,NatureMedicine2004,10:S122-S129;Livermore,Clin本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物或其药学上可接受的盐

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.26 CN PCT/CN2015/0825141.式I的化合物或其药学上可接受的盐其中：X1是N或CH；X2是N或CH；Z是四唑基，其中Z通过碳-碳键连接至具有X1和X2的6元核心环；RA是-(CH2)n-AryA1、-(CH2)n-HetA1、-(CH2)n-C4-C6环烷基或-(CH2)n-C4-C6环烯基，其中所述-(CH2)n-C4-C6环烷基和-(CH2)n-C4-C6环烯基任选地被1、2或3个独立地选自-NH2、-OH、-F和-NRaC(O)C1-C6烷基的取代基取代，所述-NRaC(O)C1-C6烷基任选地被1或2个独立地选自-F、-CF3、-NRaRb和-ORa的取代基取代；R1是1)-NH2；2)-NRa-C1-C6烷基，其任选地被1、2、3或4个独立地选自-F、-CF3、C1-C6烷基、-CH(NH2)C(O)NH2、-C(O)NRaRb、-C(O)OH、-(CH2)1-2NH2、-NRa(CH2)2-3NH2、-NRaRb、-N+RaRbCH3、-NHCH2CH2OCH3、-ORa和-O(CH2)2-3NH2的取代基取代；3)-NRaC(O)C1-C6烷基，其任选地被1或2个独立地选自-F、-CF3、-C(O)NRaRb、-C(O)OH、-NRaRb、-N+RaRbCH3、-NHCH2CH2OCH3、-ORa和-O(CH2)2-3NH2的取代基取代；4)-NRa(CH2)n-C3-C6环烷基，其中所述C3-C6环烷基任选地被-CH2OH或-NH2取代；5)具有0、1或2个独立地选自N、O和S的另外杂原子环原子的氮连接的4-6元单环杂环烷基，或具有0、1、2或3个选自N、O和S的另外杂原子环原子的氮连接的6-10元二环杂环烷基，其中所述二环可以是桥连的、稠合的或螺环的，其中所述4-6元单环杂环烷基和所述6-10元二环杂环烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：-F、-NRaRb、氧代、-(CH2)1-2OH、-CH2NH2、-SO2CH3和C1-C6烷基，且其中环硫原子任选地被1或2个氧代基取代；6)-NRa-(C1-C3烷基)n-AryB1，其中所述C1-C3烷基任选地被-NH2取代；和7)-NRa-(C1-C3烷基)n-HetB1；AryA1是选自以下的芳族环系：1)具有0、1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子环原子的5-6元单环，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：a)卤素，b)-C1-C6烷基，c)-CN，d)-CH2OH，e)-C(O)NRaRb，f)-C(O)NH(CH2)2-4NH2，其任选地被1或2个独立地选自-NRaRb和--(CH2)nORa的取代基取代，g)-C(O)ORa，h)-(CH2)pNHRa，其任选地被1或2个独立地选自-NRaRb或--ORa的取代基取代，i)-(CH2)pNRaC(=NH)NH2，j)-NRaC(O)C1-C6烷基，其任选地被1或2个独立地选自-NRaRb或--ORa的取代基取代，k)-NRaSO2-C1-C6烷基，l)-NRaSO2-环丙基，m)-ORa，n)氧代，o)-SC1-C6烷基，其任选地被1或2个独立地选自-NRaRb或--ORa的取代基取代；p)-SO2Ra，q)-SO2NRaRb，r)-SO2NH-环丙基，s)-AryA2，t)-(CH2)nNRaAryA2，u)-C(O)NRaHetA2和v)-HetA2，和2)具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子环原子的8-10元二环，其中S原子任选地具有1或2个氧代取代基且N原子任选地处于N-氧化物的形式，且其中所述环任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：a)卤素；b)C1-C6烷基，其任选地被1-3个独立地选自-NRaRb、-F和-ORa的取代基取代；c)-(CH2)nCF3；d)-C(=NH)NH2；e)-CN；f)-C(O)CF3；g)-C(O)NRaRb；h)-C(O)NHCH2C(O)ORa；i)-C(O)NH-C2-C4烷基-NH2，j)-C(O)ORa；k)-NRaRb；l)-NHCH2SO3H；m)-(CH2)nNHC(=NH)NH2；n)-NHC(O)C1-C6烷基；o)-NHC(O)NH2；p)-NHC(O)ORa；q)-NHSO2CH3；r)-ORa；s)氧代；t)-SO2Ra，u)-CH2-苯基-OCH3；和v)-HetA2；HetA1是二氢噻喃基或四氢吡喃基；AryA2是具有1、2或3个独立地选自N、作为季盐的N和S的杂原子环原子、或4个N环原子的5-6元芳族单环，其任选地被-CH2OH、-COOH、-CONH2、-C(O)OC1-C6烷基和-(CH2)pNHRa取代，所述-(CH2)pNHRa任选地被1或2个独立地选自-NRaRb和--ORa的取代基取代；HetA2是具有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子环原子的4-6元饱和单环，其中所述S任选地被2个氧代基团取代，且其中所述环任选地被1或2个独立地选自C1-C6烷基、-CN、-OH和氧代的取代基取代；AryB1是选自以下的芳族环：1)具有0、1、2或3个N环原子的5-6元单环芳族环，其任选地被1个选自-CF3、C1-C6烷基、-(CH2)nNH2和-OCH3的取代基取代；或2)具有2个N环原子的9元二环；HetB1是选自以下的饱和环：1)具有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子环原子的4-6元饱和单环，其中N环原子任选地呈季胺的形式，其中所述S被2个氧代基团取代，且其中所述环任选地被1或2个独立地选自-F、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、-C(O)ORa、-(CH2)kNRaRb、-ORa和氧代的取代基取代；或者2)具有1或2个独立地选自N和O的杂原子环原子的6-10元二环，其任选地被-OH或-NH2取代，其中所述二环是桥连的或稠合的；Ra和Rb独立地是H或C1-C6烷基；k是0、1、2、3或4；每个n独立地是0或1；且每个p独立地是0、1、2或3。2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1和X2是CH。3.具有式IA的权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：RA是AryA1、C4-C6环烷基或C4-C6环烯基，其中所述C4-C6环烷基和C4-C6环烯基任选地被-NH2或NHC(O)(CH2)1-3NH2取代；AryA1是选自以下的芳族环系：1)具有0、1或2个独立地选自N和S的杂原子环原子的5-6元单环，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：a)F，b)-C1-C6烷基，c)-CN，d)-CH2OH，e)-C(O)NRaRb，f)-C(O)NH(CH2)2-4NH2，g)-C(O)ORa，h)-(CH2)nNHRa，i)-NHC(=NH)NH2；j)-NHC(O)CH3；k)-NRaSO2-C1-C6烷基，l)-NHSO2-环丙基，m)-ORa，n)-SO2NRaRb，o)-SC1-C6烷基，p)-SO2NH-环丙基，q)-AryA2，r)-(CH2)nNRaAryA2，s)-C(O)NRaHetA2和t)-HetA2，和2)具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子环原子的8-10元二环，其中S原子任选地被1或2个氧代基取代基取代且N原子任选地处于N-氧化物的形式，且...

【专利技术属性】
技术研发人员：F班尼特，江金龙，A帕斯特纳克，董书志，X古，JD斯科特，H唐，赵志强，Y黄，D杨，K杨，L肖，张智波，付健民，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国,US